Anna Grandone Dipartimento di Pediatria, Azienda

Anna Grandone
Dipartimento di Pediatria, Azienda Universitaria Ospedaliera della Seconda Università degli Studi
di Napoli, Napoli
Argente J, Flores R, Gutiérrez-Arumí A, Verma B, Martos-Moreno GA, Cuscó I,
Oghabian A, Chowen JA, Frilander MJ, Pérez-Jurado LA. Defective minor spliceosome
mRNA processing results in isolated familial growth hormone deficiency. EMBO Mol
Med. 2014 Jan 30
Contesto: l’eziologia genetica del deficit di GH, isolato o associato ad altri ormoni, è solo in parte
nota. Alcuni pazienti presentano mutazioni del gene GH1 e del GHRHr, nel caso del deficit isolato,
e di geni coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi come POUF1, PROP1, LHX3 e LHX4, nei deficit
multipli.
La rimozione degli introni attraverso il processo di splicing del prodotto trascritto primario è uno
step fondamentale per l’espressione genica. Tale processo è effettuato dagli spliceosomi, complessi
contenenti proteine e piccole sequenze di RNA nucleare. La maggior parte dei geni viene processata
dal complesso splicesosoma U2-dipendente, e solo una piccola parte è processata dal complesso
U12-dipendente. Recentemente mutazioni del RNA nucleare U4atac dello spliceosoma minore sono
state identificate come causa di una sindrome letale caratterizzata da microcefalia e nanismo
primordiale osteodisplasico o dalla sindrome di Taybi-Linder.
Il caso: Il lavoro di Argente et al riporta una famiglia con tre sorelle affette da grave bassa statura,
deficit di GH isolato e ipoplasia ipofisaria in cui è stata individuata un’eterozigosi composta per il
gene RNPC3, che codifica per una proteina coinvolta nella formazione dello splicesoma minore
U11/U12.
Le mutazioni coinvolgevano aminoacidi altamente conservati tra le specie. Gli autori hanno
documentato anomalie nella formazione degli spliceosomi nelle cellule delle pazienti e nello
splicing di vari introni la cui eliminazione dipende dal complesso U11/U12. In particolare tra i
trascritti anomali erano inclusi i geni SPCS2 e SPCS3, coinvolti nel processamento della ghrelina e
il gene ARPC5L che è espresso nell’adenoipofisi embrionale.
Le pazienti, a differenza di soggetti con mutazioni del gene GH1, non hanno sviluppato anticorpi
contro il GH esogeno e hanno risposto in modo soddisfacente a tale terapia.
Impatto
Il lavoro di Argente et al riporta per la prima volta mutazioni di una proteina del complesso
spliceosoma minore U11/U12 come causa di deficit di GH isolato familiare. Tale riscontro
suggerisce un ruolo cruciale del processo di splicing da parte del complesso U11/U12 nel corretto
funzionamento di geni implicati nello sviluppo dell’adenoipofisi.
Inoltre indica che difetti del meccanismo di splicing possono avere anche conseguenze strettamente
limitate a singoli tessuti e potrebbero essere alla base di altre patologie. Ciò però è sorprendente
considerando che difetti del segmento di RNA nucleare dello stesso complesso splicesomico
(U4atac) risultano in malattie letali gravissime (nanismo microcefalico primordiale osteodisplasico
o dalla sindrome di Taybi-Linder).
Il meccanismo con cui ciò sia possibile resta misterioso; si può ipotizzare che il processo di splicing
sia così importante per la vita da essere ridondante, almeno per quanto riguarda la compensazione
dei difetti della parte proteica degli spliceosomi.