Running head: Ultrasound in Neutropenic Enterocolitis

Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
Le caratteristiche ecografiche in un paziente leucemico
neutropenico con enterocolite hanno guidato con successo una
emicolectomia
Ultrasound findings guided a successful hemicolectomy in a
leukemic patient with neutropenic enterocolitis
E. Benedettia,§,*, P.V. Lippolisb,§, F. Caraccioloa, S. Galimbertia, F. Papineschia,
M. Pelosinia, D. Focosia, S.M. Stellac,§, E. Nerid; M. Secciab, M. Petrinia
a
Reparto di Oncologia, Trapianti e Nuove metodiche in Medicina, Reparto di
Ematologia, Università di Pisa
b
Reparto di Chirurgia - Dipartimento di Emergenze, Università di Pisa
c
Casa di Cura e Ospedale di Comunità di Misericordia, Navacchio (Pisa)
d
Radiologia Diagnostica ed Interventistica, Università di Pisa
§
Scuola SIUMB Corso Base & Corso Specialistico di Ecografia d’urgenza (SIUMB –
Società italiana di Ultrasuoni in Medicina e Biologia)
*Indirizzo per corrispondenza. Reparto di Oncologia, Trapianti e nuove tecnologie in
Medicina, Divisione di Ematologia, Università di Pisa, Via Roma 67, 56100 Pisa
Email: [email protected]
Sommario Introduzione: La tiflite (Neutropenic enterocolitis, NEC) può essere una
complicanza fatale in pazienti affetti da leucemia e sottoposti a chemioterapia. Una
precoce diagnosi e terapia sono essenziali.
Metodi: Una donna di 38 anni affetta da leucemia linfoblastica acuta durante la
neutropenia indotta dalla chemioterapia improvvisamente ha sviluppato segni e sintomi
compatibili con NEC. Una ecografia addominale ha mostrato segni di NEC confermati
successivamente con la TC.
Risultati: E’ stato utilizzato un ecografo portatile (Esaote My Lab 25). Segni ecografici
di coinvolgimento intestinale sono stati trovati a carico del cieco, appendice, colon
ascendente e della parte prossimale del colon trasverso, con aspetti compatibili con
presenza di gas nella parete stessa. Il rischio di perforazione del colon è stato confermato
con l’esame TC. La paziente è stata sottoposta con successo ad una emicolectomia dopo
Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
aver ricevuto antibiotici ev, GCSF, e trasfusione di granulociti, piastrine e plasma fresco
congelato.
Discussione: Una ecografia eseguita precocemente al letto del paziente appena sono
comparsi i sintomi ha permesso non solo di identificare segni compatibili con NEC, ma
di identificare segni di possibile imminente rottura della parete, cambiando il trattamento
da medico a chirurgico. Un intervento multidisciplinare è stato essenziale permettendo
alla paziente di essere sottoposta con successo ad una emicolectomia durante neutropenia.
Parole chiave: Tiflite; Enterocolite; Neutropenia; Ecografia; Emicolectomia; Leucemia
Abstract
Introduction: Neutropenic enterocolitis (NEC) can be a life-threatening complication of
chemotherapy in leukemic patients. Early diagnosis and treatment is therefore crucial.
Methods: A 38-year-old woman with acute lymphoblastic leukemia and chemotherapyinduced neutropenia suddenly developed symptoms suspicious of NEC. Transabdominal
ultrasound showed features consistent with NEC, later confirmed by computed
tomography (CT) scan.
Results: The patient was scanned using portable ultrasound (US) equipment (Esaote My
Lab 25). US findings showed involvement of the cecum, appendix, ascending colon and
proximal middle transverse colon, with features resembling gas containing fissures within
the colon wall itself. The risk of colon rupture was confirmed by CT scan. The patient
underwent successful hemicolectomy after intravenous treatment with broad spectrum
antibiotics, granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), platelets and fresh frozen
plasma transfusion.
Discussion: A prompt bedside US examination upon development of symptoms allowed
an early diagnosis of NEC and identified features consistent with imminent colon wall
rupture, shifting the management of this life-threatening complication from medical to
surgical. Multidisciplinary intervention was crucial for a successful hemicolectomy in a
severely affected neutropenic patient.
Key words: Neutropenic; Enterocolitis; Leukemia; Ultrasound sonography;
Hemicolectomy
Introduzione
La tiflite (Neutropenic enterocolitis, NEC) può essere una complicanza fatale in pazienti
affetti da leucemia e tumori solidi sottoposti a chemioterapia [1]. Può inoltre svilupparsi
in pazienti con anemia aplastica o neutropenia ciclica che non hanno ricevuto un
trattamento citotossico [2]. È una malattia infiammatoria necrotizzante della regione
ileocecale. Da un punto di vista clinico è caratterizzata da neutropenia, febbre e dolore
addominale con o senza diarrea. I meccanismi patogenetici che portano alla NEC sono
probabilmente multifattoriali, come la neutropenia, la distruzione della normale
architettura della mucosa causata da chemioterapia e/o radioterapia, la coesistenza di
infiltrati leucemici o linfomatosi, la trombocitopenia relata all’emorragia intramurale e il
Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
cambiamento della normale flora microbica intestinale a causa degli antibiotici, degli
antimicotici e della colonizzazione da parte di una flora microbica nosocomiale [3].
Il cieco è quasi sempre coinvolto, ma anche l’ileo terminale, così come le altre parti del
piccolo intestino e il colon destro e sinistro possono essere affetti in corso di NEC.
Macroscopicamente i segmenti coinvolti mostrano pareti edematose ed ispessite, con
ulcere di vario grado ed emorragie. La perforazione si verifica nel 5-10% dei casi. Una
diagnosi precoce è cruciale per iniziare una terapia medica conservativa, che sembra
essere la migliore strategia nella maggior parte dei casi [4].
Materiali e metodi
Una donna con leucemia linfoblastica acuta è stata ricoverata nel nostro reparto di
ematologia per effettuare un trattamento chemioterapico. Il regime di induzione è stato
daunorubicina, vincristina, prednisone ed L-asparaginasi, secondo un protocollo
multicentrico italiano, approvato dal Comitato istituzionale di revisione della nostra
università.
La paziente ha sviluppato una neutropenia indotta dalla chemioterapia, ed
improvvisamente di notte sono comparsi febbre (temperatura ascellare 38.5 ° C) e dolore
addominale con due episodi di diarrea. Lamentava dolore addominale soprattutto nel
quadrante superiore destro e nei quadranti inferiori e in epigastrio. I segni vitali erano
normali, ma il dolore addominale e la febbre persistevano dopo infusione endovenosa di
paracetamolo. Due ore più tardi, di mattina presto, la temperatura era ancora 38.5° C e il
dolore addominale era peggiorato, soprattutto in corrispondenza del colon destro con
esacerbazione del dolore alla palpazione. I segni vitali erano nella norma, ma la paziente
era sofferente. All’esame obiettivo l’addome era disteso e dolorante. E’ stata effettuata
un’ecografia transaddominale dell’intestino con trasduttori convex da 3.5-5 MHz e
lineare da 7 MHz. E’ stato usato un ecografo portatile (Esaote model My Lab 25), e sono
state effettuate scansioni assiali e trasversali del colon [5].
L’approvazione etica per questo studio è stata rilasciata dal Comitato Etico per la Ricerca
Medica della nostra Università, e la paziente ha firmato il consenso informato.
Risultati
Allo studio ecografico la parete colica si presentava fortemente ipoecogena, non
stratificata ed ispessita (11 mm) con perdita del pattern australe. Il lume era distorto (non
iperecogeno e lineare) e si documentavano strie molto ecogene che attraversavano la
parete ispessita, da riferire a fissure contenenti gas [5]. Il tessuto adiposo circostante si
mostrava omogeneo ed iperecogeno. Anche l’appendice (strettamente adesa al cieco)
presentava parete ispessita e risultava ingrandita, circondata da fluido con infiammazione
del grasso periappendicolare. Il colon non presentava peristalsi. Il quadro descritto
riguardava solo il cieco, il colon ascendente fino al tratto medio-prossimale del traverso.
Piccole falde di liquido libero periappendicolare e periepatico sono state documentate
nell’addome lungo la doccia paracolica. Il restante colon (il colon traverso medio-distale,
la flessura colica sinistra, il colon discendente e il sigma) non mostravano alcun aspetto
patologico (Fig. 1).
Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
Fig. 1. Scansione ecografica: la parete colica appare
marcatamente ipoecogena, non stratificata e ispessita (11mm) con scomparsa del pattern australe. Il lume è
distorto (teste di freccia bianche). Ci sono strie molto ecogene intorno alle pareti ispessite dovute a fessure
contenenti gas (teste di freccia nere).
La paziente è stata apiretica fino a quella mattina e le è stata somministrata una terapia
profilattica con ciprofloxacina e fluconazolo, come da protocollo per i pazienti
neutropenici afebbrili. Dopo l’esame ecografico è stato iniziato un trattamento medico
conservativo con nutrizione parenterale, idratazione ed infusione endovenosa di
antibiotici, inclusi la copertura per gli anaerobi e gli antifungini.
Le emocolture erano tutte negative (i pazienti neutropenici afebbrili sono sottoposti ad
emocolture random di controllo due volte a settimana, come da protocollo). Sono stati
monitorati i segni vitali; la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca erano nella norma
e la paziente era eupnoica. La chimica ematica, determinata da analizzatori portatili
(STAT®), non ha rivelato coinvolgimento renale o epatico, così non si è reso necessario
alcun aggiustamento di dose della terapia antibiotica.
I globuli bianchi totali della paziente erano 290x109/L, l’emoglobina 9.5 gr/dL e le
piastrine 45,000 x 109/L. La paziente era severamente neutropenica con una conta dei
neutrofili (ANC) pari a 20 /μL. I riscontri ecografici e lo stato clinico della paziente ci
hanno indotto a chiedere una consulenza chirurgica urgente, ad allertare la sala
operatoria, ad accordarci con un donatore volontario, affinchè si recasse al centro
trasfusioni per una donazione di granulociti e a prenotare piastrine e plasma fresco
congelato, in vista di un possibile intervento chirurgico.
La consulenza chirurgica ha confermato il rischio di perforazione con conseguente
contaminazione della cavità peritoneale e la necessità di un intervento chirurgico di
emicolectomia. Prima di entrare in sala operatoria la paziente è stata sottoposta ad esame
TC, che ha confermato i reperti ecografici (Fig. 2) ed ha ricevuto la prima dose endovena
di antibiotici a largo spettro con una adeguata copertura per gli anaerobi e amfotericina B
liposomiale. La paziente inoltre ha ricevuto la prima infusione di granulociti, una
trasfusione profilattica di piastrine ed ha iniziato la somministrazione sottocutanea
giornaliera di fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Morfina endovena è
stata necessaria per controllare il dolore addominale. La paziente è stata sottoposta ad
intervento chirurgico dopo circa quattro ore dall’improvvisa comparsa di gravi sintomi
addominali e febbre. E’ stata effettuata una laparotomia mediana. L’esplorazione della
cavità addominale ha mostrato una effusione diffusa. L’esplorazione manuale dei visceri
ha evidenziato un ispessimento e una congestione maggiore a livello dell’ileo terminale,
Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
del cieco e del colon ascendente fino alla porzione prossimale del colon traverso con
tumefazione periviscerale e linfoadenopatie in corrispondenza dell’estremità destra del
mesocolon. E’ stata effettuata una emicolectomia destra, includendo la resezione del
ramo destro dell’arteria colica media alla sua origine e una linfoadenectomia, alla fine è
stata eseguita una enterocolostomia con sutura a doppio strato latero-laterale (Fig. 3). Le
colture dai campioni chirurgici erano negative. Il decorso post-operatorio è stato
abbastanza favorevole; la paziente si è canalizzata in quarta giornata e l’infezione di due
punti di sutura è stata l’unica complicanza post-chirurgica. Le emocolture giornaliere
erano tutte negative. La paziente ha continuato la terapia antibiotica endovena, trasfusioni
di globuli rossi e piastrine, trasfusioni quotidiane di granulociti e G-CSF.
Quattro giorni dopo l’emicolectomia la conta di globuli bianchi è tornata alla normalità.
E’ stata dimessa dall’unità di terapia sub-intensiva chirurgica e trasferita alla Divisione di
Ematologia.
La paziente era apiretica e il midollo osseo mostrava una completa remissione della
leucemia linfoblastica acuta in base alla morfologia, alla citometria a flusso e all’analisi
molecolare. L’ecografia addominale prima della dimissione è risultata negativa.
La paziente, completamente ripresa dal punto di vista clinico e in completa remissione,
ha iniziato una ricerca per identificare un donatore HLA-compatibile per un trapianto di
midollo osseo.
Fig. 2. Scansione TC: colon ascendente con pareti ispessite e gas nel contesto (frecce).
Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
Fig. 3. Il colon mostra una necrosi emorragica, ispessimento e congestione della parete.
Discussione
La NEC in pazienti citopenici va dal 2.6% [6] to 33% [7] con un tasso di incidenza del
5.3% in relazione a 21 studi [8]. Nonostante un trattamento aggressivo i tassi di mortalità
sono alti 21-48% [9]. La NEC dovrebbe essere sempre sospettata in pazienti neutropenici
con dolore addominale, febbre e diarrea. Altre diagnosi specifiche come la colite
pseudomembranosa indotta da C. Difficile, la colite ischemica, l’appendicite acuta o
l’intussuscezione dovrebbero escludersi, dato che il trattamento di tali patologie è
differente. Comunque, potrebbe non essere possibile fare una diagnosi differenziale sulla
base della sola clinica. Il cieco è il tratto più frequentemente coinvolto dalla NEC,
probabilmente a causa della sua distensibilità e del limitato apporto ematico (il termine
tiflite è stato usato agli inizi degli anni ‘70 [10]). Comunque il piccolo intestino (per
esempio, l’ileite terminale) e il colon (soprattutto la porzione ascendente) possono
anch’essi essere coinvolti. Emocolture positive (a causa del grave danno mucosale) sono
state riscontrate nel 44% dei pazienti in uno studio, e in più dell’82% in altri. La
percentuale relativamente bassa in qualche studio sembra essere legata all’uso di una
profilassi antibiotica in pazienti neutropenici.
Molti microrganismi sono collegati alla NEC come C. septicum, Pseudomonas species,
Enterococchi, e Candida, e perciò la nostra terapia empirica è basata su antibiotici
endovena a largo spettro e farmaci antimicotici.
L’ecografia è stata utile per valutare l’ispessimento della parete intestinale (BWT). Uno
spessore superiore a 5 mm è considerato anormale, e la presenza di gas nel contesto della
parete colica associato al riscontro clinico di dolore addominale, febbre e neutropenia
sono considerati diagnostici di NEC. Il grado di BWT è stato messo in relazione con il
decorso clinico da Cartoni et al, i quali hanno riportato che il 60% dei pazienti con BWT
>10 mm morivano per questa complicanza, contro il 4.2% dei pazienti con BWT ≤10
mm [11]. Una diagnosi precoce è cruciale per iniziare un trattamento medico
conservativo, che sembra essere la migliore strategia nella maggior parte dei casi.
Alcuni autori hanno proposto criteri oggettivi per l’immediato trattamento chirurgico
come 1) persistente sanguinamento gastrointestinale nonostante la risoluzione della
neutropenia, della trombocitipenia, o alterazioni della coagulazione; 2) perforazione
libera intraperitoneale; 3) peggioramento clinico suggestivo di sepsi incontrollata]. La
Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
perforazione della parete colica si verifica nel 5-10% del casi. Una attenta valutazione
clinica del paziente da parte del clinico e del chirurgo è necessaria per selezionare i casi
che richiedono l’intervento chirurgico. Nel nostro caso i sintomi addominali e la febbre
sono comparsi all’improvviso e una tempestiva ecografia addominale al letto del paziente
ha identificato i segni ecografici di una NEC di grado severo in una paziente neutropenica
ad alto rischio. I sintomi clinici e i reperti ecografici hanno indotto a richiedere una
urgente consulenza chirurgica, che ha confermato la necessità dell’intervento chirurgico,
e prima di entrare in sala operatoria la paziente ha inoltre ricevuto la prima dose di
antibiotici endovena a largo spettro con una adeguata copertura per gli anaerobi,
amfotericina B lisosomiale e G-CSF. Inoltre è stato chiamato un volontario per la
donazione di granulociti. Prima della chirurgia un esame TC ha confermato la presenza di
gas (come suggerito da US) nel contesto della parete colica indicando un alto rischio di
perforazione. Questa procedura multidisciplinare è stata organizzata in poche ore. Una
diagnosi precoce ed un trattamento tempestivo sono cruciali quando ci si trova di fronte a
questa malattia, dal m omento che non esiste un unico approccio terapeutico di successo.
Vari studi sulla NEC in pazienti con leucemia sottolinea che la diagnosi precoce è
possibile grazie all’ecografia.
L’ecografia addominale si è mostrata essere utile nell’identificare i segni precoci di una
possibile perforazione del colon e permette una valutazione real-time della severità della
malattia. Il tasso di mortalità in pazienti con segni di perforazione, sepsi e MOF (multi
organ failure) è maggiore del 50%. Non appena si verifica la rottura della parete colica la
percentuale di successo dell’intervento chirurgico si riduce in presenza di una
neutropenia severa.
Una pronta esplorazione ecografia al letto del malato non appena i sintomi
sopraggiungono è stata molto utile e ha reso possibile un intervento multidisciplinare e il
trattamento chirurgico. Il tempestivo intervento ha portato ad una emicolectomia di
successo in questa paziente neutropenica.
Conflitto di interesse
Gli Autori non hanno conflitto di interesse
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Ultrasuoni nella enterocolite neutropenica
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