LEZIONE FISIOPATOLOGIA 14/10/2013 Dr. F. Famà

LEZIONE FISIOPATOLOGIA 14/10/2013
Dr. F. Famà
FISIOPATOLOGIA DELLE MALATTIE DELLO STOMACO
Un rapido cenno di anatomia riguardante la struttura dello stomaco: dall’esterno all’ interno una sierosa,
una muscolare, una sottomucosa, muscularis-mucosae e una mucosa in cui si distinguono vari tipi di cellule
produttrici di acido cloridrico, di mucopolisaccaridi, di proenzimi, pepsinogeni e di gastrina. Vi sono varie
cellule mucose, cioè le parietali, le principali, quelle antrali e quelle endocrine enterocromaffini. Qui
distinguiamo, come già sapete, chiaramente, un cardias, un fondo, un corpo, un antro e un piloro. La
regione cardiale e fundica, quindi, è prevalentemente ricca di ghiandole cardiali e fundiche a prevalente
secrezione mucosa, la regione del corpo invece è ricca di ghiandole oxintiche e quindi a prevalente
secrezione di HCl e pepsinogeno 1° e 2° e quella antro-pilorica ricca di ghiandole piloriche a prevalente
secrezione mucosa, frammista alle cellule G secernenti gastrina, di cui vedremo il meccanismo.
Rapidamente, la parte arteriosa: l’arteria gastrica sx e l’arteria gastrica dx, la gastroduodenale e
gastroepiploica sinistra e i vasi gastrici brevi; il drenaggio venoso, più o meno parallelo a quello arterioso, il
drenaggio linfatico dei linfonodi perigastrici ed extragastrici, principalmente i perigastrici della piccola e
grande curvatura, i cardiali e i pilorici. L’innervazione è sia parasimpatica, mediante il nervo vago, il X paio, e
simpatica, mediante il plesso celiaco. Questi sono cenni soltanto di richiamo.
Passiamo all’argomento che interessa maggiormente: la fisiopatologia della secrezione acido-peptica.
È secreto un succo gastrico di quantità variabile tra 500 e 3000 ml al giorno, ricco di muco, d’acqua, di
elettroliti, principalmente idrogenioni e ioni cloro, pepsinogeno 1° e 2° e fattore intrinseco. Ha una
funzione di barriera acida-gastrica e della digestione, chiaramente. La secrezione dell’ HCl è regolata dal
controllo nervoso del vago e anche ormonale della gastrina, secreta dalle cellule G, come dicevamo in
precedenza. In maniera particolare abbiamo l’istamina che stimola la secrezione acida, mediante recettori
H2, l’ipoglicemia, l’uso di alcool, la caffeina stimola la secrezione acida anch’essa; il Gastric inhibitory
Peptide (GIP) ne inibisce la secrezione e i grassi e i carboidrati ne inibiscono la secrezione acida. Quindi
distinguiamo una fase cefalica, in cui le fibre vagali, eccitate da stimolazioni visive olfattive o ideative,
stimolano le cellule parietali e principali alla secrezione acido-peptidica, appunto. La fase gastrica: l’ingresso
del bolo alimentare nello stomaco stimola la secrezione di acido cloridrico. La fase intestinale è un
meccanismo analogo alla fase gastrica, ma d’importanza minore.
L’inibizione della secrezione comprende anch’essa tre fasi: la fase cefalica, quella antrale, in cui la
diminuzione del pH nell’antro determina l’inibizione della liberazione di gastrina dell’antro gastrico, e la
fase intestinale, in cui la distensione dell’intestino tenue, determinata dagli alimenti, evoca un riflesso
inibitorio. Sempre un rapido riepilogo della secrezione ormonale e fisiologica: le parti evidenziate sono
quelle che interessano maggiormente lo stomaco, la gastrina della mucosa antrale e duodenale stimola la
secrezione di acido cloridrico e aumenta la motilità antrale. La secretina in maniera particolare è secreta
dalle cellule endocrine-duodenali e inibisce la secrezione acida-gastrica. La colecistochininapancreozimina inibisce lo svuotamento gastrico. Il GIP, come abbiamo detto poc’anzi, il Gastric inhibitory
Peptide, è secreto dalla mucosa intestinale, duodenale-digiunale, ne inibisce la motilità e la secrezione
acida-gastrica. Sarò un po’ più rapido: la bombesina, meno importante, stimola l’increzione gastrinica, è
secreta dalla mucosa gastrica e duodenale; La somatostatina, che è importante, stimola la secrezione
acida-gastrica, anche la motilità. Gli altri sono meno rilevanti.
Quindi il fondo e il corpo, la porzione più prossimale dello stomaco ha una funzione più di reservoir, di
serbatoio, quindi con pareti gastriche che sono distensibili, quindi la plasticità, con contrazioni toniche
prolungate ma di frequenza ridotta; mentre l’antro-piloro e il corpo, che è la porzione più caudale, svolge
principalmente la funzione di rimescolamento e propulsione del chimo gastrico, con contrazioni di
rimescolamento, onde peristaltiche, che percorrono le viscere ogni 10-20 secondi in direzione dell’antro ed
aumentano d’ampiezza verso il piloro.
Per quanto riguarda la fisiopatologia della digestione, nello stomaco, quindi, si esplica una fase importante
della digestione, operata dal succo gastrico. I pepsinogeni sono secreti come proenzimi, quindi sono inattivi
al momento della loro secrezione, ma nell’ambiente acido-gastrico si trasformano in pepsine e si occupano
quindi dell’azione proteolitica nei confronti delle proteine, dando luogo a peptidi più semplici: i peptoni. La
gelatinasi determina la liquefazione della gelatina, chiaramente. La lipasi gastrica ha un’attività lipolitica,
quindi sui grassi, chiaramente di modesta entità rispetto a quella pancreatica, non c’è paragone.
Passiamo all’aspetto patologico, la patologia infiammatoria: le GASTRITI. Per gastrite s’intende una flogosi
della mucosa gastrica. I fattori eziologici possono essere esogeni, quindi di abitudini alimentari, quali il
fumo, l’alcool, il caffè, l’abbiamo detto precedentemente. Fattori psico-sociali, stress, in modo particolare
l’ambiente lavorativo, negli ultimi tempi in maniera particolare. L’abuso di farmaci, di FANS, o di
corticosteroidi, oppure l’infezione da parte di un batterio: l’Helicobacter Pylori, che predispone alla
gastrite acuta, ma può anche condurre alla gastrite cronica. Il meccanismo quindi consiste in
un’alterazione da barriera mucosa con una retropenetrazione del succo gastrico, quindi un aumento di
velocità di desquamazione delle cellule, superiore al tempo di rigenerazione, perché ricordiamo che un
tempo del turnover delle cellule è di 3-4 giorni, delle cellule gastriche. Dal punto di vista
anatomopatologico, possiamo distinguere una gastrite semplice, ovvero una irritazione edematosa, quindi
con un po’ di ritenzione liquida associata; una gastrite emorragica, con una flogosi con coinvolgimento
della lamina propria, quindi perdita dell’epitelio e sanguinamento frequente; una gastrite erosiva, con
presenza di erosioni sanguinanti della mucosa gastrica, limitati in genere alla lamina propria, però possono
anche approfondirsi oltre la muscularis mucosae e si configurano delle vere e proprie ulcere acute, in
questo caso. Alcuni esempi di gastriti acute, quindi, l’erosione emorragica da disordine alimentare per
esempio, da disvitaminosi, da allergopatie, da caustici, nel tentare suicidi con la candeggina, l’ipoclorito di
sodio, da ustioni oppure flemmonosa da agenti piogeni.
Quelle croniche: la cronica aspecifica e quella alcalina dovuta ad un pH troppo elevato, l’iperplastiche,
quelle connesse alla tubercolosi, alla sifilide, alle micosi, in maniera particolare actinomiceti, quelle
eosinofile, oppure quelle autoimmuni, la sarcoidosica, la rinite plastica, o sempre autoimmune ma su base
infiammatoria, la crohniana quindi la malattia di Crohn, o nel caso dei diuretici, delle persone affette da
insufficienza renale cronica in sé terminale, o infine da corpi estranei.
Quindi la definizione di ulcera peptica si può riassumere in una soluzione di continuo di vecchia data,
torbida, che però non tende alla guarigione. In genere interessa la mucosa esposta all’azione del secreto
acido con tendenza ad andare in profondità, superando la muscularis mucosae sino alla tonaca muscolare o
addirittura negli strati sottostanti, fino alla perforazione. La localizzazione più frequente dell’ulcera è
gastro-duodenale, ma può anche manifestarsi a livello esofageo o a livello digiunale, prossimale o distale
rispettivamente. Le abitudini di vita, come abbiamo detto poc’anzi, influiscono, quindi fumo, alcool, caffè e
stress, i farmaci, li ripetiamo, FANS e corticosteroidi. Le patologie preesistenti quindi la gastrite cronica da
infezioni da Helicobacter Pylori o reflusso duodeno-gastrico. Altri fattori sono la diminuzione dei fattori
citoprotettivi, le disvitaminosi, che dicevo prima: la vitamina B1 – B2, folati e zinco e la sindrome di
Zollinger-Ellison, in cui c’è un’aumentata secrezione gastrinica (gastrinoma). Più rara è la sindrome di
Cushing, in cui c’è un aumento dell’ACTH ipofisario, lo vedrete meglio in endocrinologia probabilmente
questo. Quindi il target dell’ulcera peptica, in genere in soggetti di sesso maschile con rapporto 3:1 rispetto
alle donne, età 50-60, più o meno ammontano al 2% della popolazione. L’ulcera duodenale, anche in
questo caso, rapporto 3:1, sempre in sfavore dei maschi, target di età un po’ inferiore, 40-50 anni, molto
più frequente rispetto all’ulcera peptica-gastrica. Quindi si manifesta, in pratica, la formazione dell’ulcera
peptica, per un disequilibrio tra fattori aggressivi e difensivi. Fattori aggressivi, che si possono riassumere
in: acido cloridrico, enzimi proteolitici e fondo gastro lesive ed infezioni da Helicobacter Pylori. Difensivi per
la mucosa si possono riassumere in: strato di muco bicarbonati, flusso ematico intramucoso e turnover
cellulare di 3-4 giorni, come abbiamo detto precedentemente. Quindi, quando si altera uno di questi
fattori, si crea un disequilibrio, quindi, di conseguenza, c’è una esposizione maggiore alla formazione di
un’ulcera. Quindi la prima linea di difesa della mucosa gastro-duodenale contro l’acido è la secrezione
chiaramente del muco e dei bicarbonati. Il gel mucoso è uno strato protettivo, ricco di bicarbonati,
stabilizza il pH tra il lume e le cellule epiteliali. Il gel mucoso in prossimità delle cellule epiteliali è prossimo
alla neutralità, ovvero prossimo al 7, inibisce che gli idrogenioni refluiscano, si diffondano nel sistema
sanguigno e persino verso la superficie mucosa, minimizza gli insulti meccanici e chimico-fisici sulla mucosa
gastro-duodenale. E’ importantissimo lo strato di muco come fattore protettivo. Nei pazienti con ulcera
peptica, il gel mucoso è in corrispondenza dell’ulcera quindi è eterogeneo strutturalmente quindi debole. In
maniera particolare, l’Helicobacter Pylori ha un ruolo spesso fondamentale nel destrutturare questo
strato mucoso bicarbonato, quindi nel ridurre le normali difese della mucosa, perché questo batterio si
ritrova proprio all’interno dello strato di muco e, producendo delle ureasi, può destrutturarlo e limitarne
l’efficacia, appunto, in base all’abbondanza di secrezione d’ureasi, che viene ricercata chiaramente nelle
biopsie e nel test sierologico, per vedere se il paziente è Hp positivo o no. Il secondo fattore è la difesa
intrinseca da parte delle cellule epiteliali e in particolare della membrana apicale delle cellule e delle
giunzioni tra le cellule, le paracellulari. Il terzo fattore è il flusso di sangue, che è molto ricco, della
mucosa e quindi il sangue controlla la retrodiffusione di idrogenioni attraverso l’epitelio, mediante un
sistema tampone del sangue circolante. Il mantenimento di un flusso ematico adeguato e un aspetto
d’integrità della parete mucosa è la difesa gastro-duodenale oltre che nella riparazione delle micro e
macrolesioni ulcerative. Quindi è di fondamentale importanza che ci sia.
Non abbiamo detto in precedenza che l’ulcera peptica è una sostanza tondeggiante od ovalare che non
tende alla guarigione spontanea, quindi è torbida, a margini in genere netti. Generalmente è singola,
talora può essere anche presente sia nella faccia anteriore che nella faccia posteriore del viscere, quindi
si chiamano ulcere combinanti e l’esempio è questa. Allora quando le ulcere combacianti tendono a
confluire con la mucosa gastrica, si ha l’ulcera a farfalla. Mentre quella callosa è quella un po’ più di vecchia
data, con un bordo che è un po’ più rilevato e fibrotico di conseguenza, appunto, fibrosa; si localizza
prevalentemente a livello della piccola curvatura, della zona antrale o prepilorica e della prima porzione
duodenale e della faccia anteriore del viscere globalmente. Questi sono alcuni esempi della piccola
curvatura, quella duodenale. La mucosa è erosa, comprensiva della muscolaris mucosae sino alla
muscolare.
Dal punto di vista clinico, si differenziano per un differente timing del dolore. Il dolore epigastrico
postprandiale precoce, in 3-30 minuti fino ad un’ora e mezza, è tipico dell’ulcera gastrica, è un dolore
urente, che viene descritto come un bruciore crampiforme, localizzato lungo la linea xifo-ombelicale.
L’assunzione dei cibi peggiora i sintomi, quindi in genere i pazienti vanno incontro ad un calo ponderale.
Poi si verifica un’anemia sideropenica, per vari sanguinamenti subclinici e la nausea e il vomito se c’è anche
una stenosi cicatrizzata a seguito di ripetuti eventi infiammatori.
L’ulcera duodenale invece è un dolore post-prandiale tardivo, superiore ai 90 minuti dal pasto quindi un
dolore più sordo, crampiforme e costrittivo, un dolore da fame, localizzato in sede epigastrica e con
irradiazione all’ipocondrio di destra. L’assunzione di cibo, come sapete, migliora i sintomi. In questo caso
l’anemia sideropenica, la nausea e il vomito, spasmo riflesso del piloro. E’ frequente l’insorgenza della
dolenzia nelle ore notturne. E’ tipica la recrudescenza stagionale in primavera e autunno. I pazienti affetti
dalla malattia ulcerosa non hanno generalmente una sofferenza continua, ma presentano la stessa
patologia a cicli, possono essere di giorni, o possono seguire appunto i periodi equinoziali, primavera e
autunno. Quindi l’esame obiettivo è abbastanza…?, durante i periodi di accentuazione del dolore è possibile
trovare la sintomatologia dolorosa, quindi localizzare il sintomo dolore. La localizzazione precisa di questi
punti sulla parete addominale varia a seconda della topografia della lesione. Sono due immagini
endoscopiche di un’ulcera peptica di forma ovoidale inferiore ai 2 cm con i margini netti, una convergenza
delle pliche mucose e un vallo rilevato, soffice ed elastico, quindi non con la componente fibrotica, di cui
avevamo parlato precedentemente. Si differenzia da un’ulcera carcinomatosa, con una forma irregolare,
maggior dimensione, irregolarità delle pliche mucose, che non convergono tutte in maniera concentrica, e
un vallo rigido e ad elastico, quindi questo deve far pensare a qualcosa di peggio.
Anche la DIAGNOSTICA, che in passato si faceva, si può fare tutt’oggi, qualora non si hanno altri strumenti,
come la tac, a disposizione, l’RX con astrografi, per vedere appunto dei segni diretti per il flusso radiologico,
che vediamo in questo caso, dove il mezzo di contrasto va all’interno dell’ulcera e si manifesta in questo
modo, radiologicamente; o fenomeni discinetici sono segni indiretti della presenza di una regione
infiammatoria. Si può anche ricercare il sangue occulto nelle feci, dovuto ai sanguinamenti ripetuti, o la
ricerca dell’Helicobacter Pylori, mediante test sierologici o endoscopici, o con l’endoscopia, più
recentemente.
La TERAPIA principalmente è medica: H2 antagonisti, bloccanti della pompa protonica, o citoprotettivi o
antibiotici nei casi dell’eradicazione dell’infezione da Helicobacter Pylori. La terapia chirurgica ormai è
molto rara, è riservata più che altro alle complicanze o alle forme non responder.
Le principali COMPLICANZE dell’ulcera peptica sono rappresentate dall’emorragia massiva, dalla
fistolizzazione, dalla perforazione, dalla stenosi, dall’ostruzione e, molto raramente, dalla cancerizzazione.
L’emorragia è una complicanza frequente. La causa dell’emorragia è da attribuire ad un progressivo
approfondirsi dell’ulcera nello spessore della parete gastrica o duodenale e il sangue può essere emesso sia
con il vomito, quindi con ematemesi, e poi il sangue è rosso vivo quando non è digerito completamente o
vomito caffeano quando è parzialmente digerito; oppure con le feci, sottoforma di sangue digerito, perché
il gruppo eme dell’emoglobina viene convertito in ematina, viene ossidato in ematina, quindi le feci
assumono un colore simile alla pece, quindi nero piceo, quindi lo manifesta con queste feci maleodoranti,
che devono far pensare ad un sanguinamento alto, gastro-duodenale appunto. Questo qua è l’esempio che
vi dicevo prima, l’ematemesi, l’ulcera gastrica sanguinante, oppure il sangue si raccoglie nello stomaco,
viene digerito e poi viene eliminato con le feci. Altre complicanze: la stenosi medio-gastrica, dovuta a
ripetuti eventi infiammatori e poi fibrotici, e poi l’ altro esito può essere la gastro(?) [forse gastrectasia?]
dovuta a fenomeni fibrotici importanti del bulbo duodenale e conseguente ristagno del materiale gastrico
all’interno del(??). L’altra complicanza è la fistolizzazione, una caratteristica particolare dell’ulcera è quella
di essere una patologia penetrante, quindi è capace di approfondirsi negli strati sottostanti la mucosa,
inducendo la formazione di aderenze tra i visceri contigui. In genere può approfondirsi in alcuni organi
come il pancreas, il legamento gastroepatico, la colecisti o, più raramente, il lobo sinistro epatico. La
perforazione è una grave complicanza, in cui l’ulcera si apre in cavità peritoneale, determinando quindi una
soluzione di continuo, che interessa la parete gastrica-duodenale e il suo spessore. In questo caso si
instaura una peritonite, che inizialmente è di ordine chimico, perché l’ HCl rappresenta un insulto di tipo
chimico della mucosa peritoneale, successivamente diventa peptico, perché dopo 24-48 ore si instaurano
delle sovrainfezioni batteriche. La perforazione avviene maggiormente a livello della piccola curvatura,
appunto perché le ulcere sono più frequenti a livello della piccola curvatura o della parete duodenale, che è
un po’ meno spessa. Si può verificare una perforazione coperta dall’epiploon, cioè praticamente il grande
epiploon va a tamponare, per evitare delle lesioni ulteriori, quest’ulcera. Questa qua si chiama ulcera
tamponata, che può, per fenomeni fibrotici, restare tamponata o può anche (?) in un secondo momento.
Poi c’è l’ esempio della trasformazione carcinomatosa, che è molto rara. Questo è un esempio di
perforazione: la presenza di falce aerea, appunto, diaframmatica, che in questo caso è evidenza di una
perforazione di un viscere (parete ulcerosa prevalentemente gastrica). Quindi le altre complicanze sono la
stenosi e l’ostruzione: la stenosi rappresenta spesso l’esito della guarigione cicatriziale della malattia
ulcerosa e può evolvere verso l’ostruzione, quando è particolarmente serrata. La sintomatologia è
rappresentata da un dolore gravativo epigastrico con frequenti episodi di vomito alimentare, anche a
breve distanza l’uno dall’altro. All’esame obiettivo si rileva una gastrectasia con rumori liquidi all’interno.
Infine la cancerizzazione: l’ulcera peptica del duodeno non cancerizza praticamente mai. La maggior parte
delle lesioni sono già nei cancri ab initio, cioè già all’inizio, sono rare le trasformazioni a furia di avere
flogosi ripetute croniche. Comunque, l’ 1,5-2 % delle ulcere peptiche possono, a seguito di episodi cronici,
cancerizzare. Questo è un esempio di ulcera gastrica della piccola curvatura, che tende alla cancerizzazione.
È una rapida patologia neoplastica, il discorso della classificazione di Bormann, in cui classifica tra le
malattie neoplastiche il polipoide vegetante, ulcerato ed infiltrante o più diffusamente infiltrante.
Perché le lesioni precancerose sono rappresentate dalla displasia, mentre le condizioni precancerose sono
la gastrite cronica atrofica, i processi cronici prolungati, la metaplasia intestinale, l’infezione da
Helicobacter Pylori, l’ulcera peptica anche in piccola parte, i polipi con componente ghiandolare
adenomatosa, il moncone gastrico dei (?) e la malattia di Menetrier. Questi, molto più rapidi, sono: il
linfoma gastrico, i tumori mesenchimali, i tumori epiteliali benigni.