Quello che sappiamo

Lumacaftor 400mg Ivacaftor 250mg ogni 12 ore (Orkambi) Studi TRAFFIC e TRANSPORT
Meccanismi d’azione
Fonti
Quello che sappiamo
Ivacaftor: potenziatore
Quello che non sappiamo
Lumacaftor: non completamente
noto (agisce sul folding di CFTR)
Studi Traffic e Transport (NEJM
2015;373:220-31)
Non disponibili dati su pazienti
con FEV1 > 90% o < 40% e su
pazienti di età < 12 anni.
Studio Progress (dati preliminari
ECFC 2015)
PFT (FEV1%)
Incremento assoluto rispetto a
placebo alla media tra 16 e 24
settimane: 2.8
Incremento relativo rispetto a
placebo alla media tra 16 e 24
settimane: 4.8
Incremento assoluto
sostanzialmente mantenuto a 48
settimane
Non disponibili dati di follow-up
oltre le 48 settimane
C’è ampia variabilità d’effetto:
alcuni soggetti in trattamento
migliorano, altri peggiorano, altri
sono stabili. Mancano dati che
permettano di distinguere tra
responder e non responder
Note
Ivacaftor in omozigoti F508del aveva
dato incrementi non significativi di FEV1
(studio 770/104), Lumacaftor ha dato
decrementi (studio 809/102), per cui la
combinazione con Lumacaftor in Traffic e
Transport è stata confrontata con
placebo. Dato il modesto incremento di
FEV1 ottenuto, rimane non chiaro se
l’aggiunta di Lumacaftor sia
effettivamente giustificata (lo studio
770/104 aveva potenza limitata)
I pazienti studiati presentavano un
ottimo controllo della malattia: solo 251
riesacerbazioni in 24 settimane nei 371
pazienti in placebo.
Grande variabilità della risposta clinica
nei controlli ma anche nei trattati
L’incremento relativo è influenzato dal
valore di partenza, e quindi meno
indicativo di quello assoluto
Qualche perplessità sulla scelta di
cumulare i dati della 16° e 24° settimana
invece di considerare semplicemente
quelli a fine trial, cioè alla 24°.
Il 39% dei pazienti ha avuto un
incremento relativo >= al 5%
Esacerbazioni
Nutrizione
CFQ-R Respiratory
Domain
Trattati 152 (0.70 in 48
settimane); placebo 251 (1.14 in
48 settimane)
Incremento assoluto BMI rispetto
a placebo alla media tra 16 e 24
settimane: 0.24
Incremento assoluto score
rispetto a placebo: 2.2 punti
Mancano dati che permettano di
distinguere tra responder e non
responder
Mancano dati che permettano di
distinguere tra responder e non
responder
Mancano dati che permettano di
distinguere tra responder e non
responder
Coorte a basso numero di esacerbazioni,
poco rappresentativa della reale
popolazione di pazienti DF/DF
L’incremento segnalato può essere
considerato ai limiti della significatività
clinica
La significatività clinica è abitualmente
posta a 4. Risultato simile a quello in
precedenti studi per nuove terapie
effettuate in stabilità clinica (Alexandra L.
Quittner,Chest, 2009)
NNT (numero di
pazienti che è
necessario trattare
per avere un paziente
che risponde alla
terapia)
L’NNT calcolato per un
incremento di almeno il 5% o il
10% varia tra 4-6 e 7-9 per i due
parametri
L’NNT e’ calcolabile per i soggetti
inclusi nello studio. Non
sappiamo quale sarà il beneficio
nella pratica clinica, quando
utilizzeremo il farmaco su
soggetti che hanno
caratteristiche diverse
Effetti collaterali
Generalmente ben tollerato.
Nell’analisi dei due studi
cumulati 7 pazienti hanno
sospeso il trattamento per
importante innalzamento enzimi
epatici, 6 normalizzati dopo
sospensione.
Riducono l’esposizione:
carmazepina, fenobarbital,
rifampicina.
Aumentano l’esposizione:
claritromicina, azoli
Dati a medio-lungo termine
Interazioni
Effetti collaterali di interazioni
trascurate nella prescrizione
Solo studi osservazionali prospettici di
fase quarta potranno quantificare i
benefici per pazienti diversi da quelli
arruolati nell’RCT, soprattutto sulla
diminuzione delle riaccensioni infettive
polmonari, parametro la cui rilevanza
non è deducibile nello studio per il basso
numero di riaccensioni del gruppo
controllo
I pazienti che hanno interrotto il
trattamento per un evento avverso grave
sono stati 64 nel gruppo ORKAMBI e 49
nel gruppo placebo
Lumacaftor potenzia CYP3A e incrementa
metabolizzazione ivacaftor, che quindi si
somministra a dosaggio maggiore che
non da solo, come nelle gating
Costi
Negli Stati Uniti 259.000
dollari/anno/paziente
Costo in Europa / Italia
Trattamento da effettuare a tempo
indeterminato