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Facoltà di Farmacia e Medicina Corso di Laurea in Farmacia Anno Accademico 2014/2015 Corso di Chimica Farmaceutica e Tossicologia I (A-L) Prof. Romano Silvestri FARMACI ANTIPARASSITARI Sara Passacantilli [email protected] Amebiasi • Malattia causata da Entamoeba histolytica; • Considerata come malattia tropicale, in realtà colpisce il 10% della popolazione ed ha una distribuzione a livello mondiale; • L’uomo è l’unico ospite; • Trasmissione via orofecale; • Cause: contaminazione acqua e cibo, scarsa igiene; • L’infezione avviene tramite ingestione del parassita in forma cistica; Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Anitiparassitari Amebiasi • Cisti ingerite migrano nell’intestino crasso (trofozoiti); • Esiti infezione: - asintomatico: eliminazione feci infette; - Trofozoiti invadono la mucosa del colon (dissenteria amebica); - Trofozoiti raggiungono il fegato (ascesso epatico), polmoni, cervello ecc.. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici Giardiasi • Causata dai protozoi flagellati Giardia lamblia; • Diffusione mondiale; • È una zoonosi (si trasmette dall’animale all’uomo); • Infezione causata da ingestione di cisti del parassita che si trovano in acqua o cibi contaminati da feci; • 3 sindromi: 1) forma asintomatica (più comune); 2) diarrea cronica; 3) diarrea acuta. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici Tricomoniasi • Causa: protozoo flagellato Trichomonas vaginalis; • Malattia venerea trasmissibile (>200 sessualmente milioni persone infette al mondo); • Il protozoo si stabilisce nel tratto genitourinario dell’ospite (vaginite e uretrite); • Aumento rischio di contrarre l’HIV; Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici Metronidazolo • 2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanolo; • È un nitroimidazolo; • Farmaco di scelta nel trattamento di Amebiasi, Giardiasi e Tricomoniasi; • Attività antibatterica (cocchi, GRAM-positivi e GRAM-negativi); • Elevata capacità di penetrare nei tessuti (anche SNC). Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antimalarici Metronidazolo Meccanismo d’azione • Il metronidazolo è inattivo finchè non viene ridotto all’interno di cellule dell’ospite (anossiche o ipossiche) o di microorganismi caratterizzati da elevato potenziale redox • Contiene un gruppo nitro che deve essere ridotto perché diventi attivo • Le forme ridotte del farmaco portano alla formazione di prodotti citotossici che si legano a proteine, membrane, DNA causando gravi danni Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Metronidazolo Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Metronidazolo Farmacocinetica: Disponibile in una varietà di forme farmaceutiche: somministrazione endovenosa, orale (100% biodisponibilità), rettale (67-82% biodisponibile) e vaginale (19-56% biodisponibile). Effetti collaterali: rari Dolori addominali, cefalea, nausea, gusto metallico in bocca. Evitare l’assunzione con alcol (debole inibitore dell’aldeide deidrogenasi) d Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Leishmaniosi • • • È una malattia parassitaria causata da un protozoo intracellulare obbligato del genere Leishmania; Trasmessa all’uomo attraverso la puntura del pappatacio femmina del genere Phlebotomus; Non esiste alcun vaccino, controllo malattia basato su terapia farmacologica. Leishmania tropica: causa leishmaniosi cutanea, ulcere sulle braccia e sul viso che lasciano una cicatrice indelebile Leishmania brasiliensis: causa leismaniosi muco-cutanea con formazione di papule che ulcerano e metastatizzano in altre sedi Leishmania donovani: causa leismaniosi viscerale agli organi interni Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Leishmaniosi Ciclo vitale: la Leishmania viene trasmessa dal morso della femmina della mosca del deserto (Glossima). 1) La mosca in questo modo inietta i promastigoti nel circolo sanguigno dell'ospite durante il suo pasto. 2) I promastigoti che si trovano sulla ferita provocata dalla mosca, vengono fagocitati dai macrofagi e 3) trasformati in amastigoti. 4) a differenza della specie della Leishmania con la quale l'ospite viene infettato, gli amastigoti si moltiplicano e infettano tessuti differenti. E' a questo punto che si ha la manifestazione della Leishmaniosi. 5) 6) La mosca si infetta durante il pasto ingerendo macrofagi infetti da amastigoti. 7) Negli organi interni della mosca, il parassita si differenzia in promastigote, 8) che si moltiplica e migra alla proboscide della mosca. In questo modo, la mosca, pungendo un individuo lo infetta. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Sodio Stibogluconato I composti dell’antimonio pentavalente sono capaci di inibire i processi bioenergetici del patogeno (catabolismo glucosio, enzimi glicolitici e formazione ATP/GTP); In uso dagli anni ‘50 ma ad oggi si sono rivelati inadeguati a causa della comparsa di resistenze e della grave tossicità a dosi elevate. Preparazione solubile in acqua somministrata per via intramuscolare o endovenosa. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Pneumocisti • L’organismo responsabile della pneumocisti nell’uomo è Pneumocystis carinii; • La pneumocisti acuta raramente colpisci individui adulti sani; • P. carinii diventa attivo solo in quelli individui con seria compromissione del sistema immunitario (es. malati di AIDS); • Sintomatologia: grave polmonite causata dal rapido moltiplicarsi del microorganismo, quasi esclusivamente nel tessuto polmonare, fino a riempire gradualmente tutto lo spazio alveolare; Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Cotrimossazolo Rapporto di 5:1 tra sulfametossazolo e trimetoprim sia per motivi di sinergismo (bloccano sequenzialmente due passaggi dello stesso meccanismo), sia perché l’associazione induce minore resistenza. I due componenti raggiungono il sito nel momento opportuno e nel rapporto ottimale che in vitro è di 1:20. Gli effetti collaterali sono dovuti alla componente solfonammidica. N.B.: inibisce sia l’incorporazione del PABA che la riduzione dell’acido diidrofolico a tetraidrofolico da parte della DHFR Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Pentamidina isetionato Disponibile come sale isetionato, solubile in acqua, ed è somministrata sia per via endovenosa che come aerosol; La somministrazione intramuscolo ha portato diverse complicazioni; Il meccanismo d’azione è diverso a seconda del parassita su cui agisce: in P. carinii inibisce la topoisomerasi e porta a rottura della doppia catena di DNA. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Tripanosomiasi Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Farmaci per il trattamento • Malattia di Chagas La malattia può invadere il cuore ed il paziente può essere colpito da attacco cardiaco associato all’infezione dopo decenni di malattia in fase cronica. Gli unici due farmaci in uso per il trattamento sono: NIFURTIMOX BENZNIDAZOLO Composti caratterizzati dalla presenza di un gruppo NO2 legato ad un anello eteroaromatico. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Farmaci per il trattamento • Malattia di Chagas NIFURTIMOX Meccanismo d’azione simile al metronidazolo: azione killing nei confronti dei tripanosomi basata sulla formazione di ROS (radicale anione superossido, radicale ossidrile e acqua ossigenata) e/o metaboliti elettrofili dannosi per diverse componenti cellulari del parassita; La riduzione dell’espressione della nitroreduttasi è associata all’insorgenza di resistenze Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Malattia del sonno • Malattia del sonno La sola fonte di energia per il tripanosoma è la glicolisi e nell’ospite si verifica infatti IPOGLICEMIA Stadio 1: cambiamenti ematologici ed immunologici nel paziente Stadio 2: penetrazione nel SNC (sonnolenza durante il giorno, cambiamento nel linguaggio, tremori, movimenti incontrollati). Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Farmaci per il trattamento Suramina sodica • • • • Farmaco di scelta nel trattamento fasi iniziali; Non attraversa la BEE (gruppi solfonici a pH fisiologico 6 cariche negative); Si lega molto a proteine plasmatiche; Entra nel parassita per endocitosi mediata da recettori e nella cellula inibisce: DHFR (inibizione replicazione) enzimi glicolitici (lisi del patogeno) Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Farmaci per il trattamento Pentamidina isetionato • • • • Ha vari meccanismi d’azione; Non attraversa la BEE per la presenza delle due funzioni amidiniche; Si accumula nel parassita dove svolge azione citotossica; Ipotesi: azione tripanocida correlata alla distruzione della struttura del DNA per inibizione della topoisomerasi II. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Farmaci per il trattamento Eflornitina • • • Introdotta in terapia nel 1980; Farmaco di scelta nel trattamento dello stadio meningoencefalico, in quanto entra nel SNC; Inibitore suicida dell’ornitita decarbossilasi (enzima che catalizza il primo passaggio della sintesi delle poliamine), questo porta a morte cellulare del parassita; • Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Biosintesi poliamine Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Farmaci per il trattamento Melarsoprolo • • • Efficace in tutti gli stadi ma per la sua tossicità viene usato per il trattamento dello stadio meningoencefalico; Sostanza che contiene arsenico trivalente in grado reagire rapidamente con gruppi tiolici della tripanotione reduttasi (protozoo non più protetto dagli stress ossidativi); Viene convertito in vivo in arsenossido che entra selettivamente nelle cellule del parassita mediante trasportatori delle purine (meccanismo resistenza); Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Melarsoprolo Tripanotione: addotto tra spermidina e Glutatione. L’arsenossido si lega al tripanotione inibendo la tripanotione reduttasi Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Scabbia Causata dal Sarcoptes scabiei o acaro del prurito; Contatto diretto interpersonale; L’acaro scava canali nell’epidermide, la femmina depone le uova che si schiudono sulla pelle; Può vivere per 30-60 gg; Prurito intenso. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Pediculosi Pediculus humanus capitis Pediculus humanus corporis Phthirius pubis Pediculus humanus capitis Pediculus humanus corporis Phthirius pubis Il pidocchio può vivere per 30-40 giorni; si nutrono attraverso il sangue dell’ospite Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Lindano • • • • Isomero g-esaclorocicloesano Stimola il SNC del parassita attraverso il blocco del GABA → azione insetticida Composto molto lipofilo, assorbito bene attraverso l’esoscheletro chitinoso del parassita ma anche dall’ospite: NEUROTOSSICITA’ Lozione topica o shampoo per trattamento pediculosi e scabbia Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Piretro e Piretroidi • • Dal fiore della pianta di Chrysanthemum (1,3% di piretrine) (estratto Chrysanthemum) Alto costo, limitata disponibilità e rapida degradazione per questo sono stati sintetizzati i piretroidi Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Piretro e Piretroidi Meccanismo d’Azione Sono tossine dei canali del sodio delle membrane dei nervi e non agiscono sui canali del potassio; RALLENTANO LA VELOCITA’ DI INATTIVAZIONE DELLA CORRENTE DEL SODIO SUSCITATA DALLA DEPOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA (potenziali ripetitivi a basse concentrazioni ,ad alte concentrazioni l’eccitazione è bloccata) Interazione recettoriale del piretro è stereospecifica • Gli isomeri più attivi sono l’1R, 3-cis e l’1R,3-trans-ciclopropancarbossilato • Gli 1S-cis e trans sono inattivi Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Piretro e Piretroidi metabolismo Mancanza di tossicità sull’uomo dovuta alla rapida metabolizzazione ; Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Piretro e Piretroidi • A causa dell’elevato costo e della rapida degradazione, le piretrine sono combinate con il piperonilbutossido (non ha attività insetticida ma inibisce il citocromo P450, in modo da prevenire l’inattivazione delle piretrine da parte del parassita ; La combinazione viene usata nel rapporto 10:1 piperonolbutossido/piretrine Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Antielmintici • • Sono farmaci che agiscono contro i parassiti macroscopici. Sono suddivisi in antielmintici, insetticidi e repellenti. Possono essere classificati come vermicidi se uccidono direttamente i vermi, oppure vermifughi se li rendono flaccidi e facilmente eliminabili. A basse dosi sono tutti vermifughi. Sono farmaci tossici sia per i vermi che per l’uomo • Gli elminti patogeni si suddividono in: Platelminti (vermi piatti) nei quali sono compresi trematodi e cestodi; Nematelminti (vermi cilindrici) che comprende i nematodi. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Dietilcarbamazina Farmaco di prima scelta per il trattamento della filariasi linfatica (infezione da nematode tissutale); Struttura piperazinica Agisce in 3 modi: 1.Perdita del rivestimento cellulare con esposizione di antigeni responsabili della risposta immunitaria 2.Inibizione della polimerizzazione dei microtubuli e distruzione di quelli preformati 3.Blocco della ciclossigenasi e della leucotriene A4 sintetasi (si modifica l’adesività vascolare e cellulare Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Derivati Piperazinici È un solido cristallino, solubile in acqua. Il prodotto esaidrato (piperazina idrata) costituisce la forma officinale. Era utilizzata per il trattamento della gotta e dei reumatismi, oggi è utilizzato esclusivamente come antielmintico. Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Invermectina Estratto da Streptomyces avermitilis; Attivo contro una grande varietà di microfiliare è però principalmente usato nel trattamento della oncocercosi (cecità fluviale africana); Lattone macrociclico a 16 termini 1) Azione indiretta in cui la motitlità del parassita è ridotta: agonista del GABA + aumenta i livelli di ioni cloruro nella cellula del parassita (paralisi muscolare); 2) Seconda azione porta alla degenerazione di microfiliare in utero Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Praziquantel Derivato isochinolinico attivo contro cestodi e trematodi (nematodi no!); Attività biologica attiva data dall’enantiomero levo; Agisce sul Ca+ con contrazione e paralisi dei muscoli del parassita permettendone l’espulsione dall’intestino; Nel caso di Schistosomi: danno nel tegumento del parassita con esposizione degli antigeni che scatenano risposta immunitaria degli anticorpi dell’ospite Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Praziquantel Rapidamente assorbito e subisce metabolismo epatico iniziale che porta a metaboliti sia meno attivi che inattivi costituiti dai composti idrossilati. (CYP2B6 e CYP3A4) Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Pirantel Pamoato Utilizzato come farmaco di prima scelta per gli ossiuri (nematodi) Usato come pamoato viene scarsamente assorbito perché insolubile quindi è utile nelle infezioni intestinali Agente depolarizzante in grado di bloccare la giunzione neuromuscolare che attiva i recettori nicotinici e inibisce la colinesterasi portando così alla paralisi del verme Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Pirantel Pamoato 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetraidropirimidina Pirantel Pamoato Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari Pirantel Pamoato sintesi Si prepara per condensazione della tiofen-2-carbaldeide e la 1,2-dimetil-1,4,5,6-tetraidroPirimidina in presenza di una base per reazione di condensazione. Il pirantel viene salificato con acido tartarico e poi trans-salificato con acido embonico Chimica Farmaceutica e Tossicologia I – Farmaci Antiparassitari
