Lezione NOD TIR

LA TIROIDE
IL FOLLICOLO
I FOLLICOLI
FORMAZIONE
ORMONI TIROIDEI
IODINAZIONE DELLA TIROSINA
NH2
OH -
- CH2CHCOOH
I
OH -
- CH2CHCOOH
I
OH
NH2
-
NH2
- CH2CHCOOH
I
FORMAZIONE DEGLI ORMONI
GLI ORMONI TIROIDEI
Tetraiodiotironina T4
I
OH
I
-
- CH2CHCOOH
-OI
I
I
OH
NH2
-
Triiodotironina T3
I
NH2
- CH2CHCOOH
-OI
Triiodotironina inversa rT3
I
OH
-
NH2
- CH2CHCOOH
-OI
I
LO IODIO
CICLO DELLO IODIO
IL GOZZO
Da un punto di vista semeiologico si parla di nodulo tiroideo quando la normale morfologia
della ghiandola appare alterata per la presenza di tumefazioni che ne modificano la
superficie ed i margini. I noduli della tiroide rappresentano la patologia endocrina più
frequente, con una prevalenza dell'ordine del 4%-5% in paesi a sufficiente apporto iodico
come gli Stati Uniti, fino ad oltre il 50% in paesi a basso apporto iodico come per esempio
l'Italia.
Il primo quesito che si pone di fronte a "un nodulo
della tiroide" da u n punto di vista clinico è s e si
tratti di un nodulo benigno o maligno.
La prevalenza del carcinoma della tiroide nei
noduli anche non clinicamente evidenti è stimata
intorno al 0,3%; essa aumenta al 5-20% in noduli
trattati chirurgicamente ed è circa il 3-5% in
casistiche autoptiche di pazienti senza evidenza di
patologia tiroidea.
La discrepanza tra i risultati degli studi autoptici e
di quelli clinici, può dipendere in parte dal fatto che
il carcinoma della tiroide ha lenta evoluzione e
scarsa aggressività e rimane per decenni
clinicamente silente.
NODULI BENIGNI
a) noduli iperplastici
- spontanei
- dopo tiroidectomia
b) fenomeni flogistici localizzati - acuti (suppurativi e
non)
- tiroidite subacuta
- cronici (tiroiditi croniche)
c) fenomeni degenerativi fibrotici o calcifici su aree di
necrosi o di emorragia del parenchima tiroideo;
d) adenomi follicolari
i- convenzionali (trabecolare/solido, microfollicolare,
normofollicolare, macrofollicolare)
ii- varianti (con nuclei bizzarri, tabecolare ialinizzante,
adenolipoma e
adenocondroma, adenoma atipico,
adenoma con iperplasia papillare)
iii- adenoma a cellule di Hurthle
e) cisti tiroidee (emorragiche, colloidali, del dotto
tireoglosso, etc.)
f) altre cisti del collo (cisti delle paratiroidi; cisti branchiali)
NODULI MALIGNI
a) neoplasie maligne primitive della tiroide:
1- carcinomi di origine dall'epitelio follicolare
1a - ben differenziati
i - carcinoma follicolare
ii - carcinoma papillare
- convenzionale
- varianti (microcarcinoma, variante
incapsulata, variante
follicolare, variante follicolare
incapsulata, sclerosante,
solida/trabecolare, a cellule colonnari
o alte)
1b - non ben differenziati
i - carcinoma insulare
ii - altri
1c - indifferenziati (anaplastici)
2 - carcinomi differenziati di origine dalle cellule
parafollicolari (midollari, altri);
3 - tumori a cellule di Hurthle
i - carcinoma a cellule di Hurthle
ii - tumori papillari a cellule di Hurthle
4- linfomi, e altri tumori maligni di origine
connettivale
b) neoplasie secondarie (metastasi da tumori renali,
polmonari, mammari, del colon-retto, melanomi, etc.).
La storia clinica e l'esame obiettivo sono di
fondamentale importanza nella valutazione della
patologia nodulare. Elementi importanti sono: il
sesso, l'età, l'anamnesi familiare, la regione di
provenienza, alcune pratiche terapeutiche
eseguite (tabella 2). Poiché la nodularità tiroidea
aumenta con l'età e il gozzo nodulare è più
frequente nel sesso femminile con un rapporto
di 7 a 1, mentre il carcinoma della tiroide è solo
di poco più frequente nella donna (4/1), ne
consegue che un nodulo ha molte più
probabilità di essere carcinomatoso nel maschio
ed in età giovanile.
Un rischio geneticamente determinato è
riconosciuto per il carcinoma midollare.
Sporadiche sono invece le segnalazioni di
carcinoma papillare familiare.
Nella storia clinica si dovranno sottolineare:
1) Rapidità di comparsa del nodulo : un nodulo che
si forma nel giro di poche ore è più facilmente cistico
o flogistico.
2) Dolore e dolorabilità : sono dolorose soprattutto le
cisti emorragiche, le tiroiditi e i carcinomi invadenti
la capsula. Il dolore che si irradia all'orecchio indica
un interessamento del plesso nervoso della capsula
tiroidea.
3) Febbre: è caratteristica delle tiroiditi acute e
subacute (De Quervain).
4) Rapidità di accrescimento del nodulo: un rapido
aumento di v olume, soprattutto dopo un periodo
precedente di quiescenza, è caratteristico dei noduli
neoplastici in particolare di quelli indifferenziati.
Anche l'accrescimento che si verifichi nel corso di un
trattamento soppressivo può essere indicativo di
malignità.
Particolare attenzione va rivolta ad una storia di precedenti
irradiazioni in età infantile o adolescenziale per ipertrofia
timica, patologia tonsillare, acne, angiomi, metodiche in
uso in passato a scopo terapeutico. Anche in soggetti
irradiati al cranio o al torace (per Ca mammario, linfomi
ecc ) si è notata una maggiore incidenza di neoplasie
tiroidee. Infatti le basse dosi di radiazioni hanno maggiore
potere cancerogenetico perché producono mutazioni del
patrimonio cromosomico, mentre le alte dosi producono
più frequentemente alterazioni cellulari irreversibili
incompatibili con la vita e la riproduzione cellulare.
All'esame obiettivo in presenza di noduli tiroidei è
estremamente importante il rilievo del volume della
ghiandola. Infatti in assenza di gozzo, un nodulo isolato
soprattutto in soggetto giovane ha molte più probabilità di
essere maligno rispetto ad un nodulo presente in una
ghiandola aumentata di volume in toto. Questo criterio non
è assoluto essendo nota la possibilità di associazione tra
tireopatia maligna e benigna.
Altra caratteristica da valutare è la consistenza del nodulo:
la durezza, l'irregolarità della superficie e la eventuale
fissità sui piani profondi e superficiali depongono per una
neoformazione maligna. Va sempre ricercata inoltre la
eventuale presenza di tumefazione dei linfonodi
laterocervicali e/o sovraclaveari.
Soprattutto per noduli di grosse dimensioni possono essere
presenti segni di compressione locale caratterizzati da:
1) dislocazione e/o compressione tracheale (dispnea);
2) dislocazione e/o compressione esofagea (disfagia);
3) ostacolato ritorno venoso (circolo venoso superficiale ed
edema a mantellina);
4) interessamento del nervo laringeo (disfonia).
“Red Flags” for Thyroid Cancer
Male gender
Extremes in age (younger than 20 years and older
than 65 years)
Rapid growth of nodule
Symptoms of local invasion (dysphagia, neck pain,
hoarseness)
History of radiation to the head or neck
Family history of thyroid cancer or polyposis
(Gardner’s syndrome)
E' necessario inoltre valutare lo stato della funzione
tiroidea del paziente ricercando segni di ipo o ipertiroidismo.
Diagnostica di laboratorio
Nella valutazione funzionale del gozzo uni o multinodulare è
particolarmente importante il dosaggio del TSH; infatti
molto spesso in questi casi ad una storia clinica di
iperfunzione soprattutto rappresentata da tachicardia e
aritmie, corrispondono valori di T3 e T4 liberi compresi
nella norma, mentre il TSH (dosato con metodi
ultrasensibili) è basso, a significare che
vi é una
iperfunzione del nodulo.
Una tiroide nodulare non esclude la diagnosi di tiroidite di
Hashimoto come dimostra lo studio degli anticorpi
antitireoglobulina e antimicrosomi.
Di notevole aiuto è invece la determinazione della Tg nel
follow-up dei pazienti già trattati per carcinoma tiroideo con
tiroidectomia totale e dose ablativa con 131-I.
La calcitonina (CT) è invece un buon marker per la
diagnosi, oltre che per il follow-up del carcinoma midollare.
Tireoscintigrafia
La tireoscintigrafia viene eseguita utilizzando come
tracciante radioattivo il 99mTc, meglio ancora, soprattutto
di fronte alla presenza di noduli iperfunzionanti, il l3lI.
Questa indagine ci permette una valutazione funzionale
della ghiandola, evidenziando la capacità delle formazioni
nodulari di captare o meno il radionuclide. Avremo pertanto
la presenza di aree «calde», che captano cioè maggiormente
il tracciante e con possibilità di soppressione del parenchima
extranodulare (adenoma tossico); aree «fredde» non
captanti, cioè funzionalmente escluse.
Fra i pazienti con noduli iperfunzionanti una buona
percentuale (fino all'80% secondo alcuni autori) è
eutiroidea, mentre i rimanenti sono ipertiroidei (noduli
tossici) o con TSH soppresso (noduli pretossici). La
percentuale dei noduli tossici aumenta nei pazienti più
anziani e nei pazienti con noduli di dimensione superiore ai
3 cm.
Molti autori di fronte a un nodulo "iperfunzionante" non
ritengono necessario eseguire l'agoaspirazione. Il riscontro
invece di un nodulo freddo richiede sempre l'esecuzione
dell'agoaspirato.
Ecografia tiroidea
L'ecografia eseguita con apparecchi ad alta risoluzione ci
permette di individuare micronoduli tiroidei spesso non
palpabili fino a 3 mm di diametro.
Fondamentale è la differenziazione tra lesioni cistiche,
solide e miste: le prime si presentano come aree anecogene
(prive di echi) con rinforzo della parete posteriore; mentre
le formazioni solide possono essere ipo-, iso- o
iperecogene.
Le lesioni maligne si presentano il più delle volte con
aspetto ipoecogeno, disomogeneo, con margini irregolari,
mal definibili rispetto al circostante parenchima, e con
microcalcificazioni interne; tuttavia questi aspetti non sono
segni certi di malignità riscontrandosi pure in lesioni del
tutto benigne.
L'ecografia
consente di stabilire la presenza di
dislocazione e o compressione della trachea e dei vasi,
orientando perciò verso una successiva indagine
radiografica.
In presenza di linfoadenopatia, la ecografia consente di
stabilire la sede e la dimensione dei linfonodi e di dare una
indicazione sulla natura dei linfonodi stessi. Infatti, la
presenza
di
linfonodi,
fortemente
ipoecogeni,
rotondeggianti, disomogenei, senza evidente "ilo" (centro
iperriflettente), è fortemente suggestiva di metastasi
linfonodale.
Indagini radiologiche
Tra gli esami strumentali di indubbio valore è una RX del
collo che permette di stabilire eventuali compressioni o
dislocazioni della trachea e, dopo pasto baritato,
compressioni o dislocazioni dell'esofago. L'esame
radiologico del collo può evidenziare la presenza di
calcificazioni a cercine (noduli cistici), o ancora,
calcificazioni a spruzzo, fonte di sospetto per carcinoma
(calcificazioni che sul piano istologico possono
corrispondere alla presenza di corpi psammomatosi,
particolarmente frequenti nel carcinoma papillare).
La TAC trova un'indicazione nelle forme mediastiniche,
visto il ridotto potere di penetrazione degli ultrasuoni nello
studio del mediastino antero-superiore e quindi dei rapporti
tra tessuto tiroideo e strutture circostanti.
La RMN evita l'introduzione dei mezzi di contrasto e
l'esposizione a radiazioni ionizzanti offrendo un buon
contrasto tra tessuti molli e vasi. Purtroppo, pur riuscendo
a differenziare tessuti patologici da quelli normali del
collo, la RMN non riesce a distinguere tra caratteri di
malignità e benignità .
Agoaspirazione -Esame Citologico
Una volta appurata l'esistenza di uno o più noduli è
opportuno eseguire un esame citologico a fini diagnostici
e una migliore selezione dei pazienti da sottoporre ad
intervento chirurgico. L'esame di solito viene eseguito
con ago di piccolo calibro (25-22 gauge) (FNAB, fine
needle aspiration biopsy).
Nei noduli tiroidei benigni il quadro citologico è
caratterizzato dalla presenza di colloide con cellule
prismatiche isolate, o in gruppi monostratificati, con
nucleo piccolo e regolare.
La presenza di macrofagi caratterizza le lesioni cistiche.
Il r iscontro di linfociti, rare plasmacellule, cellule
ossifile, è un quadro che depone per un processo cronico
tipo tiroidite di Hashimoto.
Per quanto riguarda le lesioni maligne si può senz'altro
affermare che, se per il carcinoma papillare la diagnosi è
possibile quasi nel 100% dei casi, ciò non può dirsi per il
carcinoma follicolare.
Una diagnosi di certezza è possibile anche per il
carcinoma midollare: le cellule presentano nucleo
eccentrico, ampio citoplasma spesso di forma triangolare
e talvolta sono plurinucleate.
Con l’esame citologico non è possibile porre una
diagnosi differenziale certa alla citologia tra adenoma
microfollicolare e carcinoma.
Lo stesso può dirsi per l'adenoma e il carcinoma a cellule
di Hurthle.
Quindi una citologia che depone per nodulo
microfollicolare e/o trabecolare, o per nodulo a cellule di
Hurthle, deve essere sempre considerata «sospetta».
Se il citologo è es perto la frequenza del carcinoma è
inferiore al 5% nei noduli microfollicolari senza atipie
cellulari, mentre sale al 20% in quelli definiti "sospetti".
Le stesse considerazioni valgono per le forme con cellule
ossifile.
Di fronte ai noduli freddi si propongono tre alternative
terapeutiche:
a) intervento chirurgico;
b) terapia medica;
c) attesa senza alcuna terapia.
Quando intervenire chirurgicamente ?
Dopo l'uso diagnostico sistematico dell'esame citologico su
agoaspirato, il numero dei noduli freddi nei quali si
impone l'intervento chirurgico si è fortemente ridotto.
Allo stato attuale debbono essere inviati al chirurgo i
seguenti noduli:
a ) con esame citologico positivo per lesione maligna;
b) con esame citologico sospetto (inclusi i microfollicolari
e/o i trabecolari e i noduli a cellule di Hurthle), soprattutto
in presenza di atipie cellulari;
c) con segni di compressione tracheale o venosa o
esofagea;
d ) con aumento di volume nonostante la terapia
soppressiva;
e) storia di precedenti irradiazioni nella regione del collo;
f) con gravi alterazioni estetiche (giudizio molto
soggettivo).
È necessario ricordare che l'intervento non dovrà essere di
enucleoresezione e che qualsiasi resezione tiroidea dovrà
essere sempre seguita da terapia soppressiva con L-T4.
Infatti le recidive nodulari sono numerosissime nei malati
sottoposti a lobectomia o a tiroidectomia subtotale e non
trattati con L-T4 a dosi soppressive.
Terapia Medica con L-T4
La terapia medica consiste nella somministrazione di
levo-tiroxina (L-T4) a dosi capaci di «sopprimere» la
secrezione del TSH. La posologia è compresa tra 2,2 e 2,5
mcg/kg/die. Le compresse devono essere assunte al mattino
a digiuno in modo da avere il massimo assorbimento.
Scopo di questa terapia è quello di ridurre il volume del
nodulo o almeno di impedirne la crescita ulteriore e
prevenire la formazione di nuovi noduli. La validità di
questa scelta terapeutica trova il suo razionale nella
inibizione della secrezione del TSH che blocca la
sollecitazione, in senso ipertrofico ed iperplastico, che
l'ormone tireotropo ha sulle cellule follicolari.
La terapia soppressiva non deve essere attuata in soggetti
con:
1) cardiopatia, osteoporosi ed in età avanzata (dopo i 60
anni) per la facile intollerabilità;
2) nei gozzi multinodulari con TSH basso perché possono
ritrovarsi noduli autonomi iperfunzionanti;
3 ) nei piccoli noduli in tiroidi di volume normale.
In tutti questi casi è prudente sorvegliare il malato senza
alcuna terapia.
Terapia del gozzo nodulare tossico e pretossico
In questa malattia la tireotossicosi è il risultato di una
iperproduzione ormonale da parte di aree di parenchima
tiroideo dotate di autonomia funzionale.
Si distinguono due condizioni di iperfunzione:
a) un cosiddetto stato pretossico in cui i valori degli
ormoni tiroidei liberi risultano nella norma ma il TSH,
dosato con metodi ultrasensibili risulta soppresso;
b) uno stato tossico di ipertiroidismo propriamente detto,
in cui i valori degli ormoni tiroidei liberi sono elevati ed il
TSH è soppresso.
Gozzo multinodulare tossico (sindrome di MarineLenhardt)
E` più frequente oltre i 50 anni e rispetto al morbo di
Basedow mostra una minor predilezione per il sesso
femminile.
Prevalgono i sintomi cardiovascolari (fibrillazione atriale,
scompenso cardiocircolatorio), sia perché i pazienti sono di
età più avanzata, sia perché di solito al momento della
diagnosi, la tireotossicosi è presente già da lungo tempo. Il
reperto scintigrafico mostra la presenza di gozzo con
distribuzione disomogenea del radioiodio, dovuta alla
presenza di aree ipercaptanti che corrispondono ai noduli e
di aree ipocaptanti nel parenchima extranodulare.
Adenoma tossico (morbo di Plummer)
Con questo termine si indicano i quadri clinici di
ipertiroidismo dovuti alla presenza di un nodulo tiroideo
iperfunzionante.
Recentemente diverse mutazioni somatiche sono state
descritte sia per il gene del recettore del TSH che per i
geni delle proteine G i n buona parte degli adenomi
tossici. Queste mutazioni portano ad una attivazione
anomala del recettore del TSH, autonoma dalla
stimolazione del TSH stesso, che porta ad un accumulo
di cAMP intracellulare ed esalta di conseguenza la
funzione cellulare, e porta inoltre ad una crescita clonale
delle cellule portatrici della mutazione.
L'adenoma tossico colpisce in prevalenza soggetti di età
media. L'insorgenza del nodulo iperfunzionante spesso
precede di vari anni la comparsa delle manifestazioni
cliniche dell'ipertiroidismo (cosiddetto adenoma
pretossico).
Terapia del gozzo nodulare tossico
La terapia con antitiroidei di sintesi non è m ai il
trattamento di s celta, infatti i noduli autonomi quasi
sempre riprendono la loro attività di produzione
ormonale alla cessazione della terapia antitiroidea. L'uso
di questi farmaci è q uindi indicato solo come
preparazione ad una terapia definitiva dell'ipertiroidismo
chirurgica o con radioiodio.
In linea generale, il presidio chirurgico è indicato nei
gozzi di gr osse dimensioni, con compressione tracheale
e/o esofagea, e nei soggetti giovani. Il trattamento
chirurgico consiste nella tiroidectomia intesa a rimuovere
tutte le formazioni nodulari (di s olito tiroidectomia
subtotale) o, più raramente, in una emitiroidectomia.
La terapia con radioiodio è preferita nel caso di soggetti
di età più avanzata e quando non vi siano segni di
compressione locale.
Recentemente la somministrazione di etanolo mediante
instillazione con FNA è stata utilizzata con successo nel
trattamento dei noduli tossici e pretossici isolati.