Differenze fra tossicità e genotossicità

Differenze fra tossicità e genotossicità
La prima ed essenziale differenza fra le sostanze tossiche e genotossiche, afferma Andrea Castellani
che studia i farmaci tossici e genotossici e dai cui lavori è tratto questo testo, è che, mentre
qualunque sostanza, nessuna esclusa, può diventare tossica con l'aumento della dose, nessuna
sostanza che non sia genotossica può diventarlo con l'aumento della dose, dato che la genotossicità
richiede la possibilità di reagire con il DNA, e ciò dipende esclusivamente dalla struttura chimica
del composto. Per effetto tossico di una sostanza chimica s'intende qualunque alterazione che
determini danni funzionali, strutturali e/o la stessa morte cellulare. Effetti tossici si hanno quindi a
qualsiasi dose perché, per quanto piccola, un certo numero, anch'esso molto piccolo, di cellule può
venir danneggiato dal contatto col tossico. Tuttavia questo minimo danno non è rilevabile non solo
sintomatologicamente ma neppure con le più sensibili metodiche di indagine biochimica. Bisogna
infatti che siano danneggiate o uccise almeno migliaia di cellule, ad esempio epatiche, perché sia
rilevabile biochimicamente il danno, e probabilmente devono essere danneggiati milioni di cellule
perchè si abbiano sintomi clinicamente rilevabili. Esiste quindi per ogni sostanza tossica una
"soglia", chiamata "no effect level", al di sotto della quale non è possibile rilevare in alcun modo un
effetto tossico. Questa dose determinata sugli animali viene poi estrapolata all'uomo utilizzando un
fattore di sicurezza che di solito è 100 per evitare l'effetto di fenomeni di accumulo nel caso di
tossici che si eliminano con difficoltà, di interazioni per esposizione simultanea ad altri tossici e per
tener conto delle differenze di specie e individuali di suscettibilità agli effetti tossici e della
presenza nella popolazione di vecchi, bambini, malati e gestanti. Il "no effect level" diviso per 100
si può applicare come dose minima permissibile per l'uomo. Oltre la presenza della soglia è
riscontrabile l'aumento della frequenza (nella popolazione) e dell'intensità dei fenomeni tossici con
l'aumento della dose. Inoltre è piuttosto breve il tempo fra l'inizio dell'esposizione e la comparsa
degli effetti tossici. Alla sospensione dell'esposizione segue l'attenuarsi e la progressiva scomparsa
dei fenomeni tossici, con il ripristino delle condizioni di salute iniziali. La tossicità è quindi,
specialmente se lieve o iniziale, un fenomeno reversibile.
Per gli agenti genotossici, di cui fanno parte i cancerogeni, la situazione è molto diversa: intanto
non esiste soglia. Con l'aumentare della dose aumenta la frequenza (più individui colpiti) ma non
l'intensità: il tumore provocato da dosi bassissime è uguale a quello provocato da alte dosi di
cancerogeno. La sospensione dell'esposizione non influisce sullo sviluppo del tumore, che è
irreversibile. Il periodo di latenza è poi lunghissimo, da 10 a 40 anni dall'inizio dell'esposizione,
tanto che moltissimi tumori sono diagnosticati quando l'esposizione che li ha provocati è già cessata
da anni. Si tratta di differenze così profonde da rendere impossibile l'applicazione ai cancerogeni
degli schemi impiegati per le sostanze tossiche e quindi la fissazione di livelli, dosi e concentrazioni
di sicurezza. Le concentrazioni soglia dei cancerogeni sono cosi basse da esser vicine allo zero
analitico.
Infine, mentre per i tossici, a parte i casi ben noti di sinergismo, le azioni tossiche di due di essi,
anche se somministrati contemporaneamente, di solito sono indipendenti, nel caso dei cancerogeni
l'interazione è la regola e spesso gli effetti non si sommano ma si esaltano. E dato che la condizione
più diffusa per la popolazione dei Paesi industrializzati è l'esposizione a piccole quantità di un gran
numero di cancerogeni diversi, l'aumento anche modesto di questo carico, anche per un solo
cancerogeno, può avere conseguenze superiori a quelle prevedibili dagli esperimenti su animali nei
quali si ha l'esposizione ad un solo cancerogeno. A questo si deve aggiungere la possibilità di effetti
cocancerogeni da parte di numerose sostanze del tutto prive di attività genotossica e quindi
cancerogena ma capaci di potenziare anche migliaia di volte la cancerogenicità dei composti
genotossici. Per tutte queste considerazioni si deve ammettere che per un cancerogeno l’unica
concentrazione priva di rischio sia lo zero.