ca mammella - Docenti.unina

Carcinoma della mammella
Dati epidemiologici dei tumori più frequenti
nelle donne, in Italia.
  27.000 NUOVI CASI OGNI ANNO
(27% dei tumori femminili)
  11.000 DECESSI OGNI ANNO
(18% dei decessi per tumore)
  PROBABILITA' DI AMMALARSI:
1\13 DONNE (6,3%)
L'INCIDENZA DEL
CARCINOMA DELLA
MAMMELLA E'
MAGGIORE NEI PAESI
INDUSTRIALIZZATI.
E’ 10 volte inferiore in
AFRICA ed ASIA
rispetto a NORD
AMERICA e EUROPA OCC.
40,6
Grecia
53,7
Italia
60,9
65,6
U.E.
Germania
68,1
Regno Unito
72,8
Svezia
81
Olanda
0
20
40
60
Tassi per 100.000 abitanti
80
100
INCIDENZA IN ITALIA
2000 OLTRE 40.000 NUOVI CASI/ANNO
1990 OLTRE 30.000 NUOVI CASI/ANNO
1980 OLTRE 20.000 NUOVI CASI/ANNO
SOPRAVVIVENZA RELATIVA IN ITALIA
1978-81
1982-85
1986-89
A 1 anno dalla diagnosi
93 %
A 3 anni dalla diagnosi
77 %
94 %
81 %
95 %
84 %
A 5 anni dalla diagnosi
65 %
71 %
75 %
A 8 anni dalla diagnosi
55 %
A 10 anni dalla diagnosi
52 %
62 %
58 %
68 %
64 %
Età
Rischio %
Menarca precoce e Menopausa tardiva
sono da tempo considerati importanti fattori di
rischio del carcinoma mammario.
Periodo peri-menarcale e peri-menopausale I cicli anovulatori sono più frequenti
Presenza di cicli mestruali più brevi
Teoria della “finestra estrogenica”
Teoria “estroprogestinica”
Il rapporto tra terapia estrogenica sostitutiva in
menopausa ed insorgenza di carcinoma mammario
non è del tutto chiarito.
Alcuni importanti studi prospettici randomizzati
e di tipo caso-controllo sembrano tuttavia
confermare un significativo aumento del R.R.
nelle pazienti sottoposte a terapia estrogenica
sostitutiva in menopausa.
Sin dagli inizi degli anni ‘40, in alcuni studi
sperimentali condotti sui ratti si dimostrò
che l’insorgenza di carcinoma mammario
negli animali da laboratorio era favorita
dalla
DIETA IPERCALORICA
ed in particolare dagli
acidi grassi polinsaturi
35- 49
50 – 59
60 - 69
La protezione da gravidanza è comunemente interpretata come
conseguenza del potente stimolo differenziativo ormonale esercitato
sull’epitelio mammario, che ridurrebbe il numero di cellule
suscettibili di trasformazione maligna.
Rischio Relativo
85%
EREDITARIO
FAMILIARE
SPORADICO
10%
5%
Ca della mammella familiare
•  Causa il 5-10% di tutti i ca mammari e il 25% di
quelli che insorgono nelle donne <30 anni
•  BRCA2
• 
• 
• 
• 
Causa il 40% dei CA mammari familiari
50-70% - mammella
15-45% - ovaio
Aumento del rischio per prostata, colon
•  BRCA1
•  50-70% - mammella
•  20-30% - ovaio
•  Aumento del rischio per prostata, pancreas, laringe
Altre sindromi responsabili di Ca
della mammella familiare
•  Sindrome di Cowden (PTEN)– <1% di tutti i BrCA
–  Lesioni facciali/buccali, amartomi GI
–  Ca tiroidei, endometriali, macrocefalia
•  Li-Fraumeni (p53)– <1% di tutti i BrCA
–  Sarcomi Early-onset, leucemie, tumori cerebrali
–  Ca surrenalici, altri
•  Peutz-Jeghers (LKB1/STK11)- <1% di tutti i BrCA
–  Amartomi GI dell’infanzia, ca GI –  Pigmentazione delle labbra, della mucosa orale, delle mani e dei piedi
Alterazioni genetiche associate
al ca della mammella
•  Alcuni polimorfismi sono associati ad aumentato rischio di
ca mammario
- Varianti polimorfiche di geni che codificano per enzimi che
metabolizzano gli estrogeni
-  Alcune mutazioni di ATM in eterozigosi
-  Delezioni di CHK2 (CHEK2110delC)
-  Amplificazioni di ERBB2
-  Amplificazioni di CYC D1
-  Amplificazioni di c-myc
-  Overespressione di BCL2
Rischio minimo
•  Contraccettivi orali
•  Aborti
•  Protesi mammarie
Presentazione
• 
• 
• 
• 
Massa mammaria palpabile
Mammografia anomala
Linfoadenopatia ascellare
Metastasi
Diagnosi
• 
• 
• 
• 
Palpazione
Mammografia
MRI, ecografia
Agoaspirato, Biopsia
Diagnosi bioptica
•  Istologia
•  Valutazione del ciclo cellulare
–  Indice mitotico alto e molte figure mitotiche indicano
crescita rapida
•  Recettori - Estrogeni, Progesterone
–  Livelli di ERBB2
•  Linfonodi
–  Il numero e’ indicativo di peggiore prognosi e di
trattamento piu’ aggressivo.
Lesioni benigne
• 
• 
• 
• 
Cisti
Fibroadenoma
Amartoma/Adenoma
Papilloma
Carcinoma duttale DCIS
Carcinoma duttale in situ(DCIS)
–  1. Solido –  2. Cribiforme –  3. Papillare –  4. Comedogenico
Carcinoma Lobulare
Altri istotipi di ca mammario
Malattia di Paget Estensione Intraepiteliale di un ca duttale
Escissione dei tutto il complesso del capezzolo e
dell’areola
•  Linfonodo sentinella
•  Mastectomia
Altri istotipi di ca mammario
•  Tumore filloide
• 
• 
• 
• 
• 
• 
<1% di tutti I ca mammari
Eta’ media 30-45
Simile al fibroadenoma
4% ricorrenza dopo escissione
0.9% di infiltrazione linfocitaria
Terapia Radiante, chemotherapia, tamoxifene Tumore filloide Altri istotipi di ca mammario
Angiosarcoma
•  Fattori di rischio –  Radiazioni
–  Linfedema
•  Trattamento
–  Escissione, terapia radiante
Altri istotipi di ca mammario
Carcinoma della mammella maschile
• 
• 
• 
• 
90% sono gia invasivi alla diagnosi
80% ER+, 75% PR+, 30% HER2/neu
Invasione al muscolo pettorale
Trattamento uguale a quello femminile
Stadiazione
•  Tumore
• 
• 
• 
• 
• 
Tis: in situ
T1: <2cm
T2: 2-5cm
T3: >5cm
T4: invasione della cute o della parete toracica
•  Linfonodi •  N1: 1-3 linfonodi ascellari o mammari interni
•  N2: 4-9 linfonodi ascellari o mammari interni palpabili
•  N3: >10 linfonodi o la combinazione linfonodi ascellari o mammari
interni •  Metastasi
Grado istologico
codificato con G, definisce la probabile aggressività
del carcinoma che viene valutata al microscopio
dall'anatomopatologo e identificata con i gradi 1,2,3
usando criteri standardizzati. Grado 1 significa che il tumore è ben differenziato,
cresce lentamente ed ha una migliore prognosi; Grado 2 significa che il tumore ha caratteristiche e
prognosi intermedie tra i gradi 1 e 3 Grado 3 significa che il tumore è poco
differenziato, cresce più rapidamente ed ha una
prognosi peggiore..
Terapia DCIS •  Quadrantectomia e radioterapia
•  La radioterapia riduce del 50% le recidive
•  Mastectomia indicata in caso di tumori di
grosse dimensioni, multicentrici, infiltrazione
dei margini dopo resezione
Terapia DCIS •  Coinvolgimento linfonodale
•  3.6% di pazienti con DCIS presentano linfonodi positivi
•  La dimensione e’ un fattore che influenza la presenza di
metastasi linfonodali
»  <45mm – 0% microinvasione
»  45-55mm – 17% microinvasione
»  >55mm – 48% microinvasione
Terapia DCIS Il 75% dei DCIS e’ ER+
Se trattati con antiestrogeni, si ottiene il 31% di diminuzione di
recidive nella mammella ipsilaterale, il 47% in quella
controlaterale, il 31% in totale
Terapia ca mammella metastatico •  Chemioterapia
-  Antracicline -  Taxani
Classificazione dei ca mammari
Istologica:
- ER+
-  HER2+
-  TNBC: Basal like (CK5, 6, 14, 17; EGFR) or non basal
like
Molecolare (Profili di espressione genica):
-  Luminal A
-  Luminal B
-  HER2+
-  Basal-like
-  Claudin-low
Classificazione molecolare dei ca
mammari
Classificazione molecolare dei ca
mammari
Nuove Terapie (targeted)
•  Antiestrogeni
•  Anticorpi umanizzati contro specifiche
proteine
•  Inibitori di chinasi
Luminal ER+
•  Positivi per ER, dipendenti dagli estrogeni
•  Buona risposta alla terapia endocrina
Fasi di crescita della mammella
L’organo si sviluppa completamente durante la puberta’.
Dopo questo periodo, viene sottoposto a cicli mensili di proliferazione e
apoptosi, controllati da estradiolo e progesterone prodotti dalle ovaie.
Struttura del recettore per gli
estrogeni
Gli estrogeni ed i progestinici funzionano legando recettori per ormoni steroidei (ER e
PR), fattori di trascrizione ligando-dipendenti che legano il DNA come dimeri su
elementi regolatori detti ERE e PRE. Il dominio AF-2 lega il ligando e vari co-attivatori
che ne regolano l’attivita’.
Pur essendo espressi in vari tessuti, i ER non producono gli stessi effetti (forse a causa
della presenza di diversi co-attivatori).
I principali estrogeni
L’estrone e l’estradiolo sono i principali ormoni estrogeni, prodotti attraverso l’azione
dell’aromatasi. Alcuni composti con struttura simile agli estrogeni agiscono come
agonisti parziali, bloccando l’azione degli estrogeni a livello di alcuni organi bersaglio.
Tali composti vengono denominati SERMs (selective estrogen receptor modulators). Il
tamoxifene, ad es., blocca la proliferazione estrogeno-indotta a livello della mammella,
ma la stimola a livello dell’endometrio.
Carcinomi della mammella ER+
Il 70% dei ca mammari esprime ER. Terapia ormonale
Donne in premenopausa:
-  Ooforectomia
-  SERMs
-  Analoghi del GnRH/LHRH
Donne in postmenopausa
- Inibitori di aromatasi
Luminal HER2/ERBB2+
•  Positivi per ERBB2, dipendenti dal
signaling mediato da questo recettore
•  Buona risposta alla terapia anti-ERBB2
ERBB2
•  Membro della famiglia di tirosino-chinasi
dell’ EGF receptor
•  Localizzato sul cromosoma 17q
•  Overespresso in 20-30% dei ca mammari.
•  E’ associato a tumori piu’ aggressivi
•  Bersaglio molecolare dell’Herceptin, un
anticorpo monoclonale usato nella terapia di
questo carcinoma
•  Il 50% dei ca mammari overesprime
ERBB1
ERBB2
Strategie per inibire ERBB2
Herceptin/trastuzumab-inibisce ERBB2 (degradazione, ADCC)
Omnitarg/Pertuzumab-inibisce la dimerizzazione ERBB1/ERBB2
Lapatinib-inibisce l’attivita’ chinasica di ERBB1/ERBB2
Strategie per inibire ERBB2
Resistenza: attivazione del pathway PI3K/AKT
Triple negative breast cancer
•  ER, PR e ERBB2 negativi
•  Spesso EGFR+, RB-, p53-
•  Simili a carcinomi con mutazioni in BRCA1
(“BRCAness”).
•  I TNBC hanno difetti di BRCA (metilazione) o del
pathway di riparo dei DSB (double strand breaks)
•  Nessuna risposta alla terapia endocrina o anti
ERBB2
•  Buona risposta a cisplatino (induce DSB)
Synthetic lethality
•  Due pathway oncogenici si dicono “synthetic
lethal” quando la mutazione in ciascun gene e’
tollerata, ma entrambe le mutazioni inducono
morte cellulare.
•  I difetti di BRCA1/2 mostrano synthetic lethality
con difetti di PARP
•  Buona risposta a inibitori di poly-ADP-ribose
polymerase (PARP) PARP
Poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) e’ un enzima umano
ubiquitario che catalizza la sintesi del polimero ramificato poli(ADPribosio) usando NAD+ come donatore di ADP-ribosio. Questa
modificazione posttrascrizionale tipicamente avviene sui residui di
glutamato delle proteine bersaglio (PARP, proteine del riparo del
DNA).
- Il Dominio A e’ importante per l’attivazione DNA-dipendente di PARP
(il riconoscimento del danno avviene tramite domini zinc finger)
- Il Dominio C gioca un ruolo importante nell’attivazione allosterica di
PARP
- Lo stesso PARP-1 viene parilato a livello di residui di glutamato
presenti nella sua stessa sequenza
Meccanismo d’azione di PARP
Agenti che danneggiano il DNA, come i chemioterapici, le radiazioni, o gli errori di
replicazione, (DSB, SSB) attivano PARP, che lega parila se stesso e proteine bersaglio,
reclutando proteine del riparo e mediatori del cell cycle checkpoint. Questo porta ad
un’arresto del ciclo cellulare con conseguente riparo o apoptosi. PARP sembra essere
coinvolto nel BER e nel HRR.
L’inibizione di PARP blocca il riparo del DNA, con morte cellulare
Triple negative breast cancer
Vie di trasduzione del segnale coinvolte
nei ca mammari