p376 delezione interstiziale clonale del cromosoma 20

P376
DELEZIONE INTERSTIZIALE CLONALE DEL CROMOSOMA 20 NEL MIDOLLO OSSEO DI PAZIENTI CON SINDROME
DI SHWACHMAN-DIAMOND: PERDITA DEL GENE EIF6 E PROGNOSI FAVOREVOLE
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R. Valli , B. Pressato , C. Marletta , L. Mare , G. Montalbano , F. Lo Curto , F. Pasquali , E. Maserati
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Genetica Umana e Medica, Dip. Medicina Clinica e Sperimentale, Università dell’Insubria, Varese
La sindrome di Shwachman-Diamond (SDS), autosomica recessiva (OMIM #260400), è causata da mutazioni del gene
SBDS in circa il 90% dei casi. E’ una malattia multisistemica con insufficienza del midollo osseo (MO), neutropenia, trombocitopenia ed anemia di gravità variabile, e con un rischio attorno al 30%, di sviluppare una sindrome mielodisplastica
(SMD) e una leucemia mieloide acuta (LMA). Nel midollo osseo (MO) anomalie cromosomiche clonali, soprattutto a carico
dei cromosomi 7 e 20, sono frequenti: più comuni sono un isocromosoma per le braccia lunghe del cromosoma 7, i(7)
(q10), e una delezione delle braccia lunghe del cromosoma 20, che si è dimostrata interstiziale, int del(20)(q11.21q13.32).
Il significato di queste anomalie in relazione al rischio di SMD/LMA è discusso: la presenza di i(7)(q10) è stata associata a
rischio scarso e prognosi migliore, con una spiegazione molecolare convincente (Minelli et al, 2009). Una prognosi relativamente buona è stata suggerita anche per l’altra anomalia comune, la int del(20) (Crescenzi et al, 2008).
Nella biogenesi dei ribosomi la proteina SBDS si lega alla GTPasi EFL1 provocando il rilascio della proteina EIF6 dalla
subunità 60S del ribosoma, permettendo così il legame con la subunità 40S e permettendo la formazione di ribosomi
attivi (Finch et al, 2011): le mutazioni causali della SDS interferirebbero con questo meccanismo. Il gene che codifica
per EIF6 è localizzato sul cromosoma 20, nella banda q11.22, all’interno del segmento perso nella int del (20). Abbiamo
dimostrato mediante FISH e array-comparative genomic hybridization (a-CGH) la perdita di EIF6 sia nei 14 pazienti della
nostra serie con la larga delezione ricorrente, int del (20)(q11.21q13.32), ma anche in un paziente che presentava una
delezione interstiziale differente, più piccola (q11.21-q11.23). Proponiamo che la prognosi favorevole dei pazienti con int
del (20) sia dovuta ad effetto gene/dose per la proteina EIF6 nelle cellule del clone anomalo nel MO, con una sorta di
meccanismo di salvataggio iniziato dalla perdita acquisita di materiale cromosomico.