allegato i riassunto delle caratteristiche del prodotto

ALLEGATO I
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Viread 245 mg compresse rivestite con film
2.
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil (sotto forma di fumarato),
equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
3.
FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
Compresse a forma di mandorla, rivestite con film azzurro, impresse da un lato con le diciture
“GILEAD” e “4331” e dall’altro lato con la cifra “300”.
4.
INFORMAZIONI CLINICHE
4.1
Indicazioni terapeutiche
Viread è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, in pazienti di età superiore ai 18 anni
infetti da HIV affetti da insufficienza virologica.
La dimostrazione dei benefici di Viread è fondata sugli studi di intensificazione, in cui è stato aggiunto
tenofovir disoproxil fumarato alla terapia di base, consistente nella maggior parte dei casi in un regime
triterapeutico in pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che avevano dimostrato
un’insufficiente risposta virologica precoce (< 10.000 copie/ml; la maggior parte dei pazienti aveva
< 5.000 copie/ml). Attualmente, il beneficio di Viread in quei pazienti che hanno > 10.000 copie/ml
non è noto.
Nel decidere il nuovo inquadramento terapeutico nei pazienti che non hanno risposto alla terapia
antiretrovirale, i pattern mutageni associati ai diversi medicinali e le terapie pregresse dei singoli
pazienti devono essere considerati attentamente. Laddove disponibile, potrebbe essere indicato il test
di resistenza.
Vedere 5.1, “Proprietà farmacodinamiche”.
4.2
Posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.
Adulti: La dose raccomandata è di 245 mg (una compressa) una volta al giorno, assunta per via orale
con il cibo.
Bambini e adolescenti: Non sono state ancora stabilita la sicurezza e l’efficacia di Viread in pazienti di
età inferiore ai 18 anni (vedere 4.4). Viread non va somministrato a pazienti in età pediatrica o
adolescenti fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati relativi alla sicurezza e all’efficacia di
tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti di età inferiore ad anni 18.
Anziani: Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età
superiore ai 65 anni (vedere 4.4).
Insufficienza renale: Non sono disponibili dati sui quali basarsi nel raccomandare una dose per
pazienti affetti da insufficienza renale (vedere 4.4).
Compromissione della funzione epatica: Non sono disponibili dati sui quali basarsi nel raccomandare
una dose per pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere 4.4).
4.3
Controindicazioni
•
•
Ipersensibilità nota a tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Grave compromissione della funzione renale.
4.4
Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale. Negli studi preclinici, ad esposizioni simili o
superiori a quelle raggiunte nei test clinici, è stata osservata nefrotossicità. Sebbene nelle
sperimentazioni cliniche non sia stata osservata alcuna nefrotossicità significativa successivamente al
trattamento con tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) al giorno per un periodo medio
di 58 settimane (in circa 700 pazienti), si consiglia il monitoraggio della funzione renale, considerato
che la nefrotossicità di tenofovir non può essere completamente esclusa.
Al momento della valutazione basale, prima di somministrare tenofovir disoproxil fumarato, si
raccomanda il monitoraggio della funzione renale (creatinina sierica e fosfato sierico) e,
successivamente, ad intervalli regolari di quattro settimane durante la terapia.
Nel caso di concentrazioni di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o di creatinina sierica
> 1,7 mg/dl (150 µmol/l), la funzione renale deve essere riesaminata entro una settimana. Va
considerata la possibilità di interrompere la terapia con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti che
presentano un innalzamento della creatinina sierica a > 2,0 mg/dl (177 µmol/l) o una diminuzione del
fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
La valutazione di tenofovir disoproxil fumarato non è stata condotta nei pazienti che presentavano, in
fase di pre-terapia, valori di creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) e di fosfato sierico < 2,0 mg/dl
(0,65 mmol/l) o in quelli con anamnesi di malattia renale clinicamente importante. Particolare cautela
è richiesta nella somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato ai pazienti con insufficienza renale
da lieve a moderata.
È stata osservata ipofosfatemia nelle sperimentazioni cliniche (vedere 4.8). È possibile che il ridotto
assorbimento intestinale del fosfato sia la causa di questa ipofosfatemia, poiché segni significativi di
tubulopatia renale prossimale erano infrequenti. Tuttavia, il meccanismo dell’ipofosfatemia non è stato
chiarito. L’ipofosfatemia prolungata può indurre osteomalacia.
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato in pazienti che assumono medicinali nefrotossici
(ad es. aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina o vancomicina). Nel caso in
cui l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato ed agenti nefrotossici non possa essere evitato,
è opportuno controllare settimanalmente la funzione renale.
La valutazione di tenofovir disoproxil fumarato non è stata condotta nei pazienti trattati con medicinali
secreti mediante lo stesso trasportatore renale, human organic anion transporter 1 (hOAT1) (ad es.
cidofovir, un farmaco di conosciute proprietà nefrotossiche). Questo trasportatore renale (hOAT1) può
essere la causa della secrezione tubulare e, in parte, dell’eliminazione per via renale del tenofovir e
cidofovir. Di conseguenza, la farmacocinetica di questi medicinali potrebbe essere modificata nel caso
siano somministrati in associazione. Salvo nei casi in cui sia espressamente richiesto, è sconsigliato
l’uso concomitante di questi medicinali; qualora tale uso sia inevitabile, la funzionalità renale deve
essere monitorata settimanalmente (vedere 4.5).
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato studiato in pazienti di età superiore ai 65 anni. Negli
anziani, la ridotta funzione renale è più probabile, pertanto il trattamento con tenofovir disoproxil
fumarato deve essere effettuato con cautela.
Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato in pazienti con compromissione della funzione
epatica. Tenofovir e tenofovir disoproxil fumarato non vengono metabolizzati da enzimi epatici,
quindi l’effetto della disfunzione epatica deve essere limitato.
I dati preclinici e clinici suggeriscono che il rischio di insorgenza di acidosi lattica, un effetto di classe
degli agenti analoghi nucleosidici, è limitato per tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, è necessaria
cautela nella somministrazione di regimi contenenti analoghi nucleosidici e tenofovir disoproxil
fumarato. Questi pazienti devono essere seguiti da vicino.
La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e di una preparazione di didanosina in
compresse tampone ha comportato l’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina. A seguito di
questa maggiore esposizione, i pazienti cui vengono somministrati in concomitanza tenofovir
disoproxil fumarato e didanosina dovranno essere sottoposti ad un accurato monitoraggio per
riscontrare eventuali effetti indesiderati connessi alla didanosina, ad es. la pancreatite (vedere 4.5).
I pazienti devono essere avvisati che non è stato dimostrato che le terapie antiretrovirali, ivi compreso
tenofovir disoproxil fumarato, prevengano il rischio della trasmissione di HIV a terzi tramite contatto
sessuale o la contaminazione del sangue. È necessario continuare a prendere opportune precauzioni.
4.5
Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Sulla base dei risultati ottenuti con esperimenti in vitro e dei dati noti sulla via di eliminazione di
tenofovir, è basso il potenziale di interazioni tra tenofovir ed altri medicinali mediate dal CYP450.
Tenofovir viene secreto per via renale, sia per filtrazione sia per secrezione attiva attraverso il
trasportatore anionico (hOAT1). La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e
di altri medicinali secreti attivamente attraverso il trasportatore anionico (ad es. cidofovir) può portare
all’elevamento delle concentrazioni di tenofovir o del farmaco co-somministrato (vedere 4.4).
Tenofovir disoproxil fumarato è stato valutato in combinazione con una compressa tampone di
didanosina, lamivudina, indinavir, efavirenz e lopinavir/ritonavir. Non è stata rilevata alcuna
interazione con lamivudina, indinavir o efavirenz. Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato
somministrato insieme a lopinavir/ritonavir, si è osservata una riduzione della Cmax e dell’AUC di circa
il 15% per il lopinavir, mentre gli stessi parametri sono aumentati del 30% per il tenofovir. Quando la
compressa tampone di didanosina e tenofovir disoproxil fumarato sono stati somministrati
contemporaneamente i parametri farmacocinetici di tenofovir non si sono modificati, tuttavia l’AUC
della didanosina è stata aumentata del 44% (vedere 4.4). Non è stato condotto uno studio di
interazione con capsule gastroresistenti di didanosina.
Non è stato eseguito alcuno studio di interazione con contraccettivi ormonali.
Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto col cibo poiché quest’ultimo aumenta la
biodisponibilità di tenofovir (vedere 5.2).
4.6
Gravidanza ed allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici su tenofovir disoproxil fumarato in caso di gravidanze esposte al
trattamento.
Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti nocivi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil
fumarato su gravidanza, sviluppo fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere 5.3).
L’uso di tenofovir disoproxil fumarato in gravidanza dovrà essere limitato solamente a quei casi in cui
i potenziali benefici giustifichino i potenziali rischi per il feto.
Tuttavia, dato che si ignorano i rischi potenziali per i feti umani in fase di sviluppo, la
somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato a donne in età fertile deve essere abbinata all’uso di
un efficace anticoncezionale.
Allattamento
Negli studi effettuati su animali, si è visto che il tenofovir è escreto nel latte. Non è noto se il tenofovir
venga escreto nel latte umano. Si raccomanda pertanto che le donne trattate con tenofovir disoproxil
fumarato non allattino al seno i propri figli.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri figli, per
evitare la trasmissione del virus HIV.
4.7
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
4.8
Effetti indesiderati
La valutazione delle reazioni avverse si basa su due studi (vedere 5.1) in cui 653 pazienti con
precedente esperienza di trattamenti sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o
placebo (n = 210) in associazione con altri farmaci antiretrovirali per 24 settimane.
Si può prevedere che circa un terzo dei pazienti sarà soggetto ad effetti indesiderati in seguito al
trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali. Questa
incidenza è analoga a quella riportata nei pazienti a cui viene somministrato placebo in associazione
con altri agenti antiretrovirali. Queste reazioni consistono generalmente in episodi di carattere
gastrointestinale lievi o moderati.
Gli effetti indesiderati che hanno una sospetta (o almeno possibile) correlazione con il trattamento
sono elencati di seguito, divisi per classi di organi dell’organismo e frequenza assoluta, definita come
molto comune (> 1/10) o comune (> 1/100, < 1/10).
Apparato gastrointestinale
Molto comune: diarrea, nausea, vomito
Comune: flatulenza
Metabolismo e sistema nutrizionale
Molto comune: ipofosfatemia
Approssimativamente l’1% circa dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato ha sospeso il
trattamento a causa di effetti gastrointestinali.
Si sono verificate riduzioni di fosfato sierico da lievi a moderate (grado 1 e 2; a 1,5 mg/dl
(0,48 mmol/l) - 2,2 mg/dl (0,70 mmol/l)) nel 12% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil
fumarato rispetto al 7% dei pazienti trattati con il placebo per un periodo medio di 24 settimane (studi
controllati) e nel 15% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato per un periodo medio di
58 settimane (dati di sicurezza a lungo termine). La maggior parte di queste riduzioni si sono risolte
senza l’interruzione del trattamento, ma alcuni pazienti hanno ricevuto un supplemento di fosfato.
Non ci sono stati cambiamenti significativi nel tipo di reazioni osservate in seguito a trattamento con
marcatore aperto di lunga durata con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti
antiretrovirali per un massimo di 116 settimane.
4.9
Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità
(vedere 4.8 e 5.3) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto.
Non è noto se dialisi peritoneale o emodialisi aumentino la velocità di eliminazione di tenofovir.
5.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05A
Meccanismo d’azione: Tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir
disoproxil. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, che è un
analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide). Tenofovir viene quindi convertito nel metabolita
attivo tenofovir difosfato, mediante enzimi cellulari espressi costitutivamente attraverso due reazioni
di fosforilazione nelle cellule T sia a riposo che attivate. Tenofovir difosfato ha una emivita
intracellulare di 10 ore nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) attivate e di 50 ore in
quelle a riposo. Tenofovir difosfato inibisce le polimerasi virali legandosi in diretta competizione con
il substrato naturale deossiribonucleotide e mediante la catena terminale del DNA dopo essersi
incorporato nel DNA stesso. Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e
γ, con costanti di inibizione cinetica (Ki) di oltre 200 volte superiori alla DNA polimerasi umana α
(5,2 µmol) e di oltre 3.000 volte superiori alle DNA polimerasi β e γ (rispettivamente 81,7 e
59,5 µmol) rispetto al suo Ki verso HIV-1 RT (transcriptasi inversa) (0,02 µmol). Tenofovir non ha
dimostrato alcun effetto sulla sintesi del DNA mitocondriale o sulla produzione di acido lattico in test
in vitro, a concentrazioni fino a 300 µmol.
Effetti farmacodinamici: Tenofovir ha attività antivirale in vitro contro retrovirus ed epadnavirus.
La concentrazione di tenofovir necessaria per l’inibizione del 50% (IC50) del wild-type di laboratorio
HIV-1IIIB è 1-6 µmol nelle linee di cellule linfoidi e 1,1 µmol contro gli isolati del sottotipo B di
HIV-1 primario nelle PBMC. Il tenofovir è anche attivo contro i sottotipi di HIV-1 A, C, D, E, F, G e
O e contro HIVBaL nelle cellule primarie monocite/macrofaghe. Tenofovir è attivo in vitro contro
HIV-2, con IC50 di 4,9 µmol in cellule MT-4 e contro il virus dell’epatite B, con IC50 di 1,1 µmol nelle
cellule HepG2 2.2.15.
L’attività del tenofovir resta nei limiti del doppio di IC50 wild-type contro HIV-1 ricombinante,
esprimendo mutazioni con resistenza alla didanosina (L74V), alla zalcitabina (T69D) e ai farmaci
multinucleosidici (Q151M complesso). Sembra che l’attività di tenofovir contro i ceppi di HIV-1 con
mutazioni associate a zidovudina dipenda dal tipo e dal numero di tali mutazioni di resistenza. È stato
osservato il raddoppio della IC50 alla presenza della mutazione T215Y. In 10 campioni con più
mutazioni associate a zidovudina (media 3,4), è stato osservato un aumento medio di IC50 pari a
3,7 volte (range da 0,8 a 8,4).
L’HIV-1 multinucleoside-resistente con doppie inserzioni T69S ha una suscettibilità ridotta a
tenofovir (IC50 > 10 volte). Tenofovir dimostra di essere pienamente attivo contro HIV-1 resistenti
all’inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa con mutazioni K103N o Y181C. Non è
prevedibile una resistenza incrociata con mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi, essendo
differenti gli enzimi virali bersaglio.
Sono stati selezionati in vitro ceppi di HIV-1 aventi suscettibilità al tenofovir 3 a 4 volte inferiore e
una mutazione K65R nella transcriptasi inversa. La mutazione K65R nella transcriptasi inversa può
essere selezionata anche da zalcitabina, didanosina e abacavir, e causa una suscettibilità ridotta a
zalcitabina, didanosina, abacavir e lamivudina (rispettivamente 14, 4, 3 e 25 volte). Non è nota la
rilevanza clinica di queste mutazioni per i pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato od altri
medicinali antiretrovirali.
Non è stata stabilita l’attività clinica di tenofovir disoproxil fumarato contro il virus dell’epatite B
(HBV) nell’uomo. Non è noto se il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 e HBV può causare una
resistenza del virus HBV a tenofovir disoproxil fumarato o ad altri medicinali.
Efficacia clinica: La dimostrazione dell’attività di tenofovir disoproxil fumarato in associazione con
una terapia stabile di base di agenti antiretrovirali è stata dimostrata con due studi clinici randomizzati
controllati con placebo, effettuati su pazienti adulti infetti da HIV-1 aventi precedente esperienza di
trattamenti della durata compresa tra 24 e 48 settimane.
Nello studio GS-98-902, 186 pazienti con precedente esperienza di trattamenti sono stati trattati con
placebo o con tre dosi di tenofovir disoproxil fumarato (75 mg, 150 mg e 300 mg) in associazione con
altri agenti antiretrovirali per 24-48 settimane. Sono state consentite modifiche alla terapia
antiretrovirale di base a partire dalla quarta settimana. Il numero medio di cellule CD4 basale era
374 cellule/mm3, l’HIV-1 RNA plasmatica basale era 3,7 log10 copie/ml e la durata media del
precedente trattamento per HIV era di 4,6 anni. L’analisi genotipica basale di isolati di HIV rilevati da
184 pazienti ha rivelato che il 94% di essi dimostrava mutazioni della resistenza HIV-1 associata agli
inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, il 57% dimostrava mutazioni associate a inibitori delle
proteasi e il 32% mostrava mutazioni associate a inibitori non nucleosidici di transcriptasi inversa.
Alla 24a settimana, i cambiamenti nella media ponderata nel tempo, rispetto al basale dei livelli
plasmatici di HIV-1 RNA log10 (DAVG24) era di 0,02 e -0,58 log10 copie/ml rispettivamente per i
gruppi trattati con placebo e trattati con tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato)
(p < 0,001). La risposta antivirale al tenofovir disoproxil fumarato è stata stabile per 48 settimane (il
DAVG48 era -0,62 log10 copie/ml). I cambiamenti nel conteggio di CD4 non rivelavano una differenza
significativa tra il gruppo trattato con tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) e il
gruppo trattato con placebo.
Nello studio GS-99-907, a 550 pazienti aventi precedente esperienza di trattamenti è stato
somministrato placebo o tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) per 24 settimane. La
media del conteggio basale di CD4 era 427 cellule/mm3, la media del HIV-1 RNA del plasma basale
era 3,4 log10 copie/ml (il 78% dei pazienti presentava una carica virale di < 5.000 copie/ml) e la durata
media del precedente trattamento per HIV era di 5,4 anni. L’analisi genotipica basale di isolati HIV
raccolti da 253 pazienti ha rivelato che il 94% dei pazienti dimostrava mutazioni dell’HIV-1 in senso
di resistenza associata a inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa, il 58% dimostrava mutazioni
associate a inibitori della proteasi ed il 48% dimostrava mutazioni associate a inibitori non
nucleosidici di transcriptasi inversa.
Alla 24a settimana il cambiamento della media ponderata nel tempo rispetto al basale dei livelli di
HIV-1 RNA del plasma log10 (DAVG24) era di -0,03 log10 copie/ml e -0,61 log10 copie/ml per i
soggetti che assumevano placebo e tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato)
(p < 0,0001). La risposta virale era notevolmente ridotta nei pazienti che presentavano ceppi virali di
resistenza fenotipica alla zidovudina > 10 volte. Cinque pazienti trattati con tenofovir disoproxil
245 mg (sotto forma di fumarato) hanno sviluppato la mutazione K65R entro le prime 24 settimane.
Non è nota la rilevanza clinica dello sviluppo di questa mutazione. Una differenza statisticamente
significativa in favore del tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) è stata notata nel
cambiamento della media ponderata nel tempo, rispetto al basale, alla 24a settimana (DAVG24) per la
conta di CD4 (+13 cellule/mm3 per il tenofovir disoproxil 245 mg (sotto forma di fumarato) rispetto a
-11 cellule/mm3 per il placebo, valore p = 0,0008). Alla 24a settimana, il 45% dei pazienti trattati con
tenofovir disoproxil fumarato avevano una carica virale non rilevabile (< 400 log10 copie/ml) contro il
13% nei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0001). Considerato che i criteri di ammissione a
questo studio richiedevano una carica virale allo screening di ≤ 10.000 copie/ml, al momento attuale
non si conosce il beneficio di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con > 10.000 copie/ml.
5.2
Proprietà farmacocinetiche
Tenofovir disoproxil fumarato è un estere solubile in acqua, profarmaco che viene rapidamente
convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.
Nella cellula, tenofovir viene convertito in tenofovir monofosfato e nel componente attivo, il tenofovir
difosfato.
Assorbimento
In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a pazienti infetti da HIV,
questo composto viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di
tenofovir vengono rilevate nel siero entro un’ora dall’assunzione a digiuno ed entro due ore
dall’assunzione con cibo. Nei pazienti a digiuno la biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir
disoproxil fumarato è risultata del 25% circa. La somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato
con cibo ha incrementato la biodisponibilità orale, con un aumento del 40% circa della AUC di
tenofovir e del 14% circa della Cmax. In seguito alla prima dose di tenofovir disoproxil fumarato la
media di Cmax nel siero era compresa tra 213 e 375 ng/ml.
Distribuzione
A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di stato stazionario di tenofovir è stato stimato
in circa 800 ml/kg. In seguito alla somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir
viene distribuito alla maggioranza dei tessuti, con maggiore concentrazione nei reni, nel fegato e nel
contenuto intestinale (studi preclinici). Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il
legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a
0,7 e 7,2%.
Biotrasformazione
Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati
degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni considerevolmente superiori (circa 300 volte) di quelle
osservate in vivo, il tenofovir non ha inibito in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle
principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci (CYP3A4,
CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). A concentrazioni di 100 µmol, tenofovir disoproxil
fumarato non ha avuto alcun effetto sulle isoforme CYP450, tranne che su CYP1A1/2, in cui è stata
notata una riduzione lieve (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato
CYP1A1/2. Sulla base di questi dati è improbabile che si verifichino interazioni clinicamente
significative tra tenofovir disoproxil fumarato e medicinali metabolizzati tramite CYP450.
Eliminazione
Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un
sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a
seguito di somministrazione endovenosa. La clearance totale è stata valutata attorno a 230 ml/ora/kg
(circa 300 ml/min). La clearance renale è stata valutata attorno a 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min),
valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. L’indicazione che se ne ricava è che la
secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione del tenofovir. In seguito a
somministrazione orale, l’emivita terminale del tenofovir è di circa 12-18 ore.
Linearità e non linearità
Nel range delle dosi tra 75 e 600 mg, le proprietà farmacocinetiche di tenofovir sono risultate indipendenti dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato e qualsiasi dose ripetuta non ha influito su di esse.
Età e sesso
I limitati dati disponibili sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne, non indicano nessun effetto
importante relativamente al sesso.
Non sono stati ancora svolti studi farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)
o su anziani (di età superiore ai 65 anni).
Non è stata studiata in modo specifico la farmacocinetica nei vari gruppi etnici.
Farmacocinetica intracellulare
Nell’uomo, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) non proliferanti, l’emivita del
tenofovir difosfato è stata riscontrata attorno alle 50 ore, mentre l’emivita delle PBMC stimolate da
fitoemagglutinina è stata riscontrata attorno alle 10 ore.
5.3
Dati preclinici di sicurezza
Gli studi preclinici effettuati su ratti, cani e scimmie hanno rivelato effetti su organi bersaglio del tratto
gastrointestinale, su reni, sulla concentrazione sierica e ossea di fosfato. In varie specie di animali sono
stati osservati livelli di sensibilità diversi ad ogni tipo di effetto. Le alterazioni a livello del tratto
gastrointestinale e dei reni sono state direttamente associate all’esposizione al farmaco. I risultati degli
studi effettuati su ratti e scimmie indicano una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato
correlata al farmaco, con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa.
Sono stati effettuati studi sulla riproduzione in ratti e conigli. Non sono stati rilevati effetti sui
parametri di accoppiamento o fertilità o sui parametri di gestazione o fetali. Non ci sono state
macroscopiche alterazioni dei tessuti fetali molli o scheletrici. Negli studi di tossicità peri e post-natali,
tenofovir ha ridotto l’indice di vitalità e il peso dei cuccioli.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che tenofovir disoproxil fumarato è risultato negativo
nell’induzione di mutazioni nel test del micronucleo nel topo in vivo, ma è risultato positivo nel test
in vitro sui linfociti di topo L5178Y, in presenza o in assenza di attivazione metabolica S9. In due
studi su tre, tenofovir disoproxil fumarato si è rivelato positivo nel test di Ames (ceppo TA 1535): una
volta con S9 mix (incremento compreso tra 6,2 e 6,8 volte) ed un’altra senza S9 mix.
Considerato che gli studi di carcinogenicità sono tuttora in corso, è impossibile escludere il potenziale
carcinogenico di tenofovir disoproxil fumarato.
6.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1
Elenco degli eccipienti
Nucleo:
Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato (privo di glutine)
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Rivestimento:
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Biossido di titanio (E171)
Glicerolo triacetato
Lacca alluminio indaco carminio (E132)
6.2
Incompatibilità
Non pertinente.
6.3
2 anni
Periodo di validità
6.4
Speciali precauzioni per la conservazione
Nessuna speciale precauzione per la conservazione.
6.5
Natura e contenuto del contenitore
Viread è fornito in flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE), con chiusura di sicurezza a prova di
bambino, contenenti 30 compresse rivestite con film, con gel di silice come essiccante.
6.6
Istruzioni per l’impiego e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
7.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB1 6GT
Regno Unito
8.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
9.
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
10.
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
ALLEGATO II
A.
TITOLARI DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA
PRODUZIONE RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI
LOTTI
B.
CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
C.
OBBLIGHI SPECIFICI PER IL TITOLARE
DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
COMMERCIO
A.
TITOLARI DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILI DEL
RILASCIO DEI LOTTI
Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti
•
Oranienburger Pharmawerk GmbH, Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germania
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 14 agosto 2000 da parte del Landesamt für Soziales
und Versorgung, Land Brandenburg, Abt. Landesgesundheitsamt, Dezernat Apotheken,
Arzneimittel, Medizinprodukte, Wünsdorfer Platz 3, D-15838 Wünsdorf, Germania
•
Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Irlanda
Autorizzazione alla produzione rilasciata il 30 agosto 2000, da parte dell’Irish Medicines Board,
The Earlsfort Centre, Earlsfort Terrace, Dublin 2, Irlanda
Il foglietto illustrativo stampato del prodotto medicinale deve indicare il nome e indirizzo del
produttore responsabile del rilascio del lotto interessato.
B.
CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
•
CONDIZIONI O RESTRIZIONI RIGUARDANTI FORNITURA E USO IMPOSTE AL
TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (cfr. allegato I: riassunto delle
caratteristiche del prodotto, 4.2)
•
ALTRE CONDIZIONI
Il titolare di questa autorizzazione all'immissione in commercio deve informare la Commissione
europea sui piani di commercializzazione per il medicinale autorizzato con questa decisione.
C.
OBBLIGHI SPECIFICI CHE DEVONO ESSERE ASSOLTI DAL TITOLARE
DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve completare il programma di studi
seguente entro il periodo di tempo specificato. I risultati di tali studi devono costituire la base della
rivalutazione annuale del rapporto rischio/beneficio.
TOSSICOLOGIA
1.
Nei ratti, poiché la cariomegalia renale correlata al prodotto in esame è stata osservata a tutti i
livelli di dosaggio (0, 30, 100, 300 oppure 1.000 mg/kg/die) valutati in questo studio, il NOEL
cronico riportato è inferiore a 30 mg/kg/die. Anche se l'esperto ritiene che il NOAEL è pari a
30 mg/kg/die, esso non è stato stabilito. Il richiedente deve chiarire questo particolare e il
rischio che compaia nell'uomo.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
2.
Nei cani, in considerazione della cariomegalia renale evidente in tutti i gruppi di dosaggio (0,3,
10 oppure 30 mg/kg/die), il NOEL per TDF somministrato giornalmente mediante alimentazione
per sondaggio gastrico riportato per 42 settimane è inferiore a 3 mg/kg/die. Anche se l'opinione
dell'esperto è che sulla base dei risultati di questo studio il NOAEL è pari a 3 mg/kg/die, non si è
potuto stabilirlo. Il richiedente deve approfondire ulteriormente la questione e il rischio che
compaia nell'uomo.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
3.
Effetti renali sono stati osservati nei ratti con dosaggi elevati indicando il rene come organo
bersaglio per la tossicità di TDF. In base ai dati contenuti nel formato tabulare fornito dal
richiedente (vol. 1, parte I, pagina 85) in relazione alla valutazione farmacologica sul sistema
renale, nel gruppo ad alto dosaggio, il volume di urina escreto era ridotto in modo significativo
e anche le quantità escrete di calcio, sodio, potassio, cloro e bicarbonato erano ridotte. Tuttavia,
nella relazione dell’esperto si afferma che si è verificato un aumento dell'escrezione degli
elettroliti urinari e del volume di urina nei ratti che hanno ricevuto una dose di 500 mg/kg, ma
non di 50 mg/kg. Il richiedente è pregato di chiarire questi risultati.
Risposta alla richiesta di chiarimento dei risultati da presentare entro il 16 novembre 2001.
4.
In contrasto al meccanismo di riduzione dell'assorbimento intestinale del fosfato, che è proposto
dal richiedente, sulla base di studi meccanicistici a breve termine (3 giorni), negli studi su ratto e
cane di durata di 13 e 42 settimane non si può osservare ipofosfatemia. Il richiedente è pregato
di chiarire questa discrepanza tenendo in considerazione la diminuzione della densità ossea e del
contenuto minerale.
Risposta alla richiesta di chiarimento dei risultati da presentare entro il 16 novembre 2001.
5.
Attualmente è in corso uno studio tossicologico della durata di 56 giorni per valutare gli effetti
di TDF (0, 30, 250 oppure 600 mg/kg/die) sull'omeostasi del fosfato nei macachi rhesus. La
relazione finale su questo studio deve essere fornita appena disponibile.
Relazione finale da presentare entro il 31 dicembre 2001.
6.
La società deve presentare i risultati finali delle valutazioni biochimiche e morfologiche in corso
su ratti, scimmie e marmotte americane al fine di identificare gli effetti potenziali in vivo di TDF
sulla funzionalità mitocondriale e sull'incorporazione del DNA mitocondriale.
Risultati da presentare entro il 31 dicembre 2001.
7.
Il potenziale mutageno di TDF è stato valutato usando una serie convenzionale di test: TDF è
risultato positivo nel test di Ames (ceppo TA 1535) in due studi su tre (uno in presenza di
miscela S9 e uno senza miscela S9) ed era inoltre chiaramente positivo nel topo nel test del
linfoma L5178Y TK +/- in uno studio con o senza miscela S9 e dubbio in un secondo studio con
miscela S9. Questi risultati devono essere chiariti mediante altri test UDS in vitro e in vivo su
cellule epatiche e intestinali di ratti, al fine di completare le informazioni correlate alla tossicità
genetica di questo farmaco, poiché tenofovir appartiene a una nuova classe di molecole che
richiedono una valutazione completa del potenziale mutageno del farmaco.
Il rapporto dello studio UDS in vitro e in vivo su epatociti primari di ratto verrà presentato
il 28 febbraio 2002. Una proposta scritta per studi UDS in vitro e in vivo su tessuto
intestinale di ratto verrà presentata il 16 novembre 2001.
8.
Inoltre, casi di iperplasia intestinale osservati sugli animali sembrano essere un effetto specifico
dei roditori (verificatisi solo al dosaggio massimo). Tuttavia non è stata effettuata alcuna proposta
per spiegare questo meccanismo specifico della specie. Il richiedente dovrebbe approfondire
ulteriormente l’argomento in relazione a questo effetto che si sostiene specifico della specie.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
9.
Studi di cancerogenicità sono in corso su topi e ratti. Le relazioni finali di questi studi, comprese
le relazioni provvisorie, devono essere fornite entro un breve periodo di tempo. Il richiedente
deve integrare il risultato su cidofovir nella discussione sul potenziale cancerogeno di tenofovir.
I dati preliminari dello studio di cancerogenicità sul ratto verranno presentati appena
possibile.
La relazione finale dello studio di cancerogenicità sul ratto verrà presentata entro il
31 dicembre 2002.
La relazione dello studio di cancerogenicità sul topo verrà presentata entro il
31 agosto 2003.
I risultati riguardanti cidofovir verranno integrati nella discussione dei risultati degli studi
di cancerogenicità di tenofovir nella relazione dell’esperto che sarà presentata con la
variazione di tipo II di accompagnamento per rettificare il riassunto delle caratteristiche
del prodotto al fine di tener conto dei risultati dei dati di cancerogenicità.
DATI CLINICI:
1.
Complessivamente, la popolazione arruolata negli studi clinici presentati era composta soprattutto
da pazienti con carica virale limitata al basale (nello studio principale 907, i pazienti erano
soprattutto asintomatici con una carica virale basale <3 log copie/ml, comprendente il 78% dei
pazienti in entrambi i gruppi con una carica virale <5000 copie/ml).
Il richiedente è pregato di intraprendere uno studio clinico su pazienti noti per avere una carica
virale elevata al basale.
Il protocollo deve essere presentato preventivamente al CPMP.
Protocollo per lo studio su pazienti con carica virale elevata da presentare il
1° febbraio 2002.
Risultati dello studio su pazienti con carica virale elevata da presentare il 30 giugno 2004.
2.
Il richiedente deve fornire i risultati degli studi in corso al fine di completare la valutazione
dell'efficacia (durabilità, impatto in termini di CD4) e i profili di sicurezza del farmaco (in
particolare i risultati dello studio 903 in pazienti mai sottoposti a trattamento antiretrovirale).
Verranno presentati i dati seguenti dagli studi in corso per completare la valutazione di
efficacia e sicurezza di Viread:
•
Relazione finale per i dati di sicurezza estesi dallo
studio 902
31 gennaio 2002
•
Dati a 48 settimane dallo studio principale 907
31 marzo 2002
•
Dati di sicurezza a lungo termine dallo studio 910
(comprende i pazienti girati dal 902 e 907 fino al
momento dell'approvazione)
31 agosto 2003
•
Dati a 48 settimane dallo studio 903
31 agosto 2002
Studio 902
3.
Si afferma che i pazienti sono stati incoraggiati a continuare le loro terapie antiretrovirali basali,
in aggiunta al farmaco assegnato in studio, per almeno 4 settimane post-randomizzazione.
Successivamente, i cambiamenti nella terapia antiretrovirale di fondo sono stati permessi in
considerazione del cambiamento di almeno 2 farmaci della terapia di fondo.
La società deve spiegare la modalità scelta per "incoraggiare" i pazienti.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
4.
Sono state pianificate diverse analisi provvisorie per monitorare sicurezza ed efficacia, ma non
sono stati forniti dati del numero di analisi completate, i cambiamenti e le decisioni conseguenti.
La società deve fornire questi dati.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
Studio 907
5.
Nello studio 907, si è trovato che 31 pazienti nel gruppo TDF avevano meno di 400 copie/ml al
basale. Sarebbe di particolare interesse sapere se i pazienti con carica virale non rilevabile al
basale nel gruppo TDF hanno una soppressione virologica protratta nel periodo di studio. La
società deve presentare questi dati specifici nella relazione finale dello studio.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
6.
I pazienti nello studio 907 dovevano essere inseriti in una terapia antiretrovirale stabile,
composta da non più di quattro agenti attivi, per almeno 8 settimane prima del momento di
randomizzazione. In questo contesto, non possono essere esclusi altri motivi di insuccesso
terapeutico precoce come scarsa tolleranza, bassa biodisponibilità, interazioni farmacologiche
e/o "blips" transitori di replicazione virale. Il richiedente deve pronunciarsi in merito.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
7.
I valori basali della carica virale e della conta delle cellule CD4 sono stati programmati tre volte
nello studio 907: screening, pre-basale e basale. Il richiedente deve presentare la percentuale di
pazienti con una, due e tre misurazioni in ogni gruppo di trattamento come pure gli intervalli tra
le misurazioni. Misurazioni singole possono provocare un bias, perché non riescono a rilevare
aumenti transitori nella carica virale/diminuzioni nelle cellule CD4+, che possono verificarsi
durante o dopo infezioni (anche minori) come pure dopo interventi terapeutici e diagnostici).
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
Studi 902 – 907
8.
I criteri di tossicità per gli studi 902 e 907 sono stati modificati da Gilead mediante rettifica
(gestione di tossicità mediante densitometria ossea, linee guida di gestione della tossicità,
aumento della creatinina sierica di grado I). Il richiedente deve presentare e giustificare queste
modifiche.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
SICUREZZA
9.
Nei 17 pazienti che hanno ricevuto un'integrazione con fosfato, è stata corretta la fosfatemia.
Questo è un elemento importante a favore di un disturbo dell'assorbimento intestinale. In verità,
nei pazienti con tubulopatia prossimale, l'integrazione con fosfato solitamente non corregge
l'ipofosfatemia. Nonostante questa analisi sia sufficiente per affermare che non vi è tubulopatia,
si richiede che il titolare dell'autorizzazione realizzi una misurazione di follow-up in un ampio
studio di integratori del fosfato al fine di proporre, ove necessario, raccomandazioni chiare nel
riassunto delle caratteristiche del prodotto (quale dose, che frequenza, quando interrompere il
fosfato?).
Gilead Sciences concorda di valutare il ruolo dell'integrazione con fosfato nei pazienti che
sviluppano un valore confermato di fosfato nel siero <2,0 mg/dl nello studio pediatrico GS01-928. Una copia di questo protocollo verrà fornita direttamente entro il 31 marzo 2002.
10.
L'analisi dei dati grezzi riguardanti una possibile tossicità ossea rimane rassicurante.
Tuttavia, devono essere forniti i valori di vitamina D e quelli dell'idrossiprolinuria, in quanto
potrebbero influire in un senso o nell'altro in merito a una possibile induzione di osteomalacia,
da un lato, e sull'interesse potenziale di una possibile integrazione orale sistematica di Ca e
vitamina D, dall'altro (ES, FR).
I dati a 48 settimane dallo studio 903 comprenderanno i seguenti biomarcatori ossei: PTH
nel siero, 1,25 (OH) vitamina D, osteocalcina, fosfatasi alcalina specifica per le ossa,
telopeptide C e telopeptide N urinario alle settimane 4, 12, 24, 26 e 48.
Questi dati verranno presentati il 31 agosto 2002.
I dati a 96 settimane dallo studio 903 verranno presentati il 31 agosto 2003.
Nel programma clinico con tenofovir DF non sono stati rilevati i livelli di idrossiprolina. Al
posto dell'idrossiprolina sono stati rilevati il telopeptide C e telopeptide N urinario, in
quanto marcatori accettati e convalidati del riassorbimento osseo.
11.
I dati osteodensitometrici sono rassicuranti, ma sono solo parziali. Una valutazione più accurata
della tossicità ossea, se sia secondaria o meno all'ipofosfatemia, deve essere condotta durante gli
studi in corso o pianificati mediante misurazioni densitometriche ossee e follow-up dei
biomarcatori del turnover osseo (riassorbimento e formazione) e devono essere forniti appena
disponibili.
I dati a 48 settimane dallo studio 903, comprese le scansioni della densità minerale ossea
dopo le settimane 24 e 48 e i seguenti biomarcatori ossei: PTH sierico, 1,25 (OH) vitamina
D, osteocalcina, fosfatasi alcalina specifica per le ossa, telopeptide C e telopeptide N
urinario alle settimane 4, 12, 24, 26 e 48 verranno presentati entro il 31 agosto 2002.
I dati a 96 settimane dallo studio 903 verranno presentati entro il 31 agosto 2003.
12.
Tossicità di laboratorio per 24 settimane:
-
nonostante l'attività antivirale di TDF nei confronti di HBV, i pazienti affetti da epatite
hanno un rischio 2,7 volte maggiore di andare incontro ad aumenti di ALT > grado 2;
-
aumenti della lipasi di grado da 3 a 4 si verificano quasi nel doppio dei casi nel gruppo
trattato con tenofovir rispetto al controllo (26% vs. 16%) negli studi 902 e 907. Il
richiedente deve commentare questi risultati.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
Sorveglianza post-commercializzazione:
È stato dimostrato che TDF presenta in vitro un'attività nei confronti di HBV. Inoltre, negli studi
clinici l'infezione concomitante da HIV/HBV o HCV non è stata considerata come criterio di
esclusione. In questo campo, sarebbe importante verificare se l'introduzione di tenofovir in
pazienti co-infettati ha qualche influenza nell'evoluzione delle infezioni da HBV/HCV. In
particolare, il richiedente deve fornire l'esito dei pazienti co-infettati inseriti negli studi clinici 902
e 907. Inoltre, il richiedente deve approfondire ulteriormente questo problema nei prossimi PSUR
(rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza).
Gilead Sciences concorda di approfondire questo tema nei PSUR futuri.
13.
Il profilo della sicurezza alla settimana 24 vs. 48 deve essere discusso in modo specifico per i
pazienti disponibili in relazione alla dose prevista di 300 mg in monosomministrazione
giornaliera. Anche gli eventi avversi correlati al farmaco di grado 1 e 2 devono essere tabulati e
discussi. Analogamente, le interruzioni dovute a eventi avversi devono essere tabulate per tipo di
evento avverso responsabile.
Risposta da presentare entro il 16 novembre 2001.
Sorveglianza post-commercializzazione:
Sia il numero di pazienti che la lunghezza dell'esposizione forniti nel dossier sono insufficienti
per poter affermare conclusioni definitive sulla sicurezza. Il richiedente deve aggiornare queste
informazioni. In particolare, deve effettuare un ciclo di sorveglianza post-commercializzazione
ponendo come target le tossicità ossee, renali e mitocondriali e tenendo in considerazione la
terapia di fondo dei pazienti. Inoltre, nei prossimi PSUR deve essere presentata separatamente
un'analisi specifica su questi eventi.
Gilead Sciences concorda di aggiornare le informazioni sulla sicurezza non appena
saranno disponibili i dati degli studi in corso e futuri.
Inoltre Gilead Sciences concorda di approfondire gli argomenti sopra identificati nei
futuri PSUR.
ALLEGATO III
ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
A. ETICHETTATURA
INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA,
SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO
TESTO DELL’ETICHETTA PER LA SCATOLA E IL FLACONE
1.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Viread 245 mg compresse rivestite con film
Tenofovir disoproxil
2.
INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
Ogni compressa rivestita con film contiene 245 mg di tenofovir disoproxil equivalenti a 300 mg di
tenofovir disoproxil fumarato.
3.
ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
4.
FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
30 compresse rivestite con film.
5.
MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
Uso orale.
Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso.
6.
AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI
DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
7.
ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
8.
DATA DI SCADENZA
Scad. {MM/AAAA}
9.
PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
10.
OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL
MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE
MEDICINALE
11.
NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Gilead Sciences Intl Ltd
Cambridge
CB1 6GT
Regno Unito
12.
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)
ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/0/00/000/000
13.
NUMERO DI LOTTO
Lotto {numero}
14.
CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
Medicinale soggetto a prescrizione medica.
15.
ISTRUZIONI PER L’USO
B. FOGLIO ILLUSTRATIVO
FOGLIO ILLUSTRATIVO
Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale.
Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha dei dubbi, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: Infatti per
altri individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali
ai suoi.
Contenuto di questo foglio:
1.
2.
3.
4.
5.
Che cos’è Viread e a che cosa serve
Prima di prendere Viread
Come prendere Viread
Possibili effetti indesiderati
Come conservare Viread
Viread 245 mg compresse rivestite con film
Tenofovir disoproxil
•
Il principio attivo è tenofovir. Ogni compressa di Viread contiene 245 mg di tenofovir disoproxil
(sotto forma di 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato), equivalente a 136 mg di tenofovir.
•
Gli eccipienti sono:
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Amido pregelatinizzato (privo di glutine)
Croscarmellosa sodica
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa:
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Biossido di titanio (E171)
Glicerolo triacetato
Lacca alluminio indaco carminio (E132)
Produttore
Gilead Sciences Limited
Unit 13, Stillorgan Industrial
Park
Blackrock
County Dublin
Irlanda
1.
o
Oranienburger Pharmawerk GmbH
Lehnitzstrasse 70-98
D-16515 Oranienburg
Germania
Titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio
Gilead Sciences International
Limited
Cambridge
CB1 6GT
Regno Unito
CHE COS’È VIREAD E A CHE COSA SERVE
•
Le compresse rivestite con film Viread 245 mg sono azzurre, a forma di mandorla. Le compresse
sono impresse da un lato con le diciture “GILEAD” e “4331” e dall’altro lato con la cifra “300”.
Le compresse rivestite con film Viread 245 mg sono fornite in flaconi di 30 compresse.
•
Viread appartiene ad un gruppo di medicinali antivirali denominati inibitori nucleotidici della
transcriptasi inversa.
•
Viread serve per il trattamento del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) negli adulti, nel
caso in cui i medicinali anti-HIV che lei assume attualmente non controllino adeguatamente la
quantità di HIV nel sangue. Questo medicinale dev’essere preso in combinazione con altri
farmaci anti-HIV.
•
Questo medicinale non è una cura per l’infezione da HIV. Mentre prende Viread lei può
comunque contrarre infezioni od altre malattie associate all’infezione da HIV.
2.
PRIMA DI PRENDERE VIREAD
Non prenda Viread:
• In caso di ipersensibilità (allergia) al tenofovir, al tenofovir disoproxil fumarato o ad uno degli
eccipienti delle compresse Viread.
•
In caso di gravi problemi renali.
Faccia attenzione soprattutto:
Viread non riduce il rischio di trasmettere l’HIV ad altri tramite contatto sessuale o contaminazione
del sangue. È quindi importante che lei continui a prendere le opportune precauzioni per impedire di
trasmettere il virus HIV ad altre persone.
Nel caso lei sia stato affetto da malattie epatiche o renali, o se le analisi del sangue o dell’urina
abbiano rivelato problemi di natura epatica o renale, ne informi il medico.
È possibile che Viread abbia effetti a carico dei reni o diminuisca la concentrazione di fosfato nel
sangue. Basse concentrazioni ematiche di fosfato per periodi prolungati possono causare anormalità a
carico delle ossa, compreso dolore osseo.
Il suo medico le prescriverà degli esami del sangue, atti a valutare la corretta funzione renale. A
seconda degli esiti di tali esami, il medico le potrebbe consigliare di interrompere il trattamento con
Viread.
Viread è strettamente correlato ad una classe di farmaci che possono causare acidosi lattica (eccesso di
acido lattico nel sangue), assieme ad ingrossamento del fegato. I dati sugli animali e nell’uomo
suggeriscono che il rischio di acidosi lattica a seguito del trattamento con Viread è basso. Sintomi
aspecifici quali nausea, vomito e dolori allo stomaco possono indicare l’esordio di acidosi lattica. Per
quanto raro, è un effetto indesiderato grave, che a volte può essere fatale. L’acidosi lattica è più
frequente nelle donne, in particolare se in grave sovrappeso. Il medico la sottoporrà a controlli regolari
durante il trattamento con Viread.
Gravidanza:
Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.
Non è stato dimostrato che Viread possa essere preso con sicurezza da donne in gravidanza. Per questo
motivo è importante che le donne in età fertile che vengono trattate con Viread usino un valido
anticoncezionale al fine di evitare una gravidanza.
Allattamento:
Non è noto se il principio attivo di questo medicinale venga escreto nel latte umano. Di conseguenza,
durante il trattamento con Viread, le donne che allattano dovranno interrompere l’allattamento.
In linea di massima le donne infette da HIV non devono allattare i neonati, per evitare di trasmettere
loro il virus HIV tramite il latte.
Guida di veicoli e utilizzo di macchinari:
Gli effetti di Viread sulla capacità di guidare autoveicoli o di operare sui macchinari non sono stati
accertati.
Assunzione di altri medicinali:
Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, o ha assunto di recente, altri medicinali, anche
quelli senza prescrizione. Deve informare il medico se assume altri medicinali che possono
compromettere i reni, quali aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina,
vancomicina o cidofovir. È stata osservata una lieve interazione con le compresse tampone di
didanosina. Se la terapia antiretrovirale comprende Viread e didanosina, il suo medico la sottoporrà ad
attenti controlli per gli effetti correlati alla didanosina. È stata osservata anche una lieve interazione tra
Viread e lopinavir/ritonavir, sebbene non sia stata ritenuta clinicamente importante.
3.
COME PRENDERE VIREAD
Prenda una compressa Viread 245 mg una volta al giorno durante i pasti. Il suo medico le prescriverà
Viread in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. Per le indicazioni sull’assunzione di tali
medicinali, consulti il foglio illustrativo per il paziente degli altri agenti antiretrovirali.
Prenda sempre la dose raccomandata dal medico, per garantire che il medicinale sia completamente
efficace e per ridurre lo sviluppo di resistenza al trattamento.
Non cambi la dose di Viread, salvo nei casi in cui lo abbia prescritto il medico.
L’assorbimento di Viread è rapido. In caso di vomito, non prenda un’altra compressa di
Viread 245 mg, salvo quando ciò si verifichi entro 1 ora dall’assunzione di Viread.
Se prende più Viread di quanto deve:
Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio di Viread.
In caso di sovradosaggio accidentale di compresse Viread 245 mg si rivolga al medico.
Se si dimentica di prendere Viread:
È importante che non si dimentichi di assumere le dosi prescritte. Se si dimentica di prendere una dose
di Viread, la assuma il più presto possibile e, quindi, prenda quella successiva all’ora prevista. Se è
quasi ora per la dose successiva, non prenda quella saltata, ma attenda ed assuma la dose successiva
come consueto. Non prenda una dose doppia la volta successiva.
Effetti quando si interrompe il trattamento con Viread:
L’interruzione del trattamento con Viread può causare una riduzione dell’efficacia del regime antiHIV raccomandato dal medico.
4.
POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI
Come tutti i medicinali, Viread può avere effetti indesiderati. I pazienti trattati con Viread in
combinazione con altri medicinali anti-HIV hanno accusato episodi molto comuni di diarrea, vomito,
nausea e riduzione del fosfato nel sangue ed episodi comuni di flatulenza.
Se nota la comparsa di qualche effetto indesiderato non menzionato in questo foglio, ne informi il
medico o il farmacista.
5.
COME CONSERVARE VIREAD
Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Non vi sono istruzioni speciali per la conservazione.
Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sul flacone e sulla scatola.
Questo foglio è stato approvato l’ultima volta il {data}