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IL RUOLO DEL PEDIATRA DI FAMIGLIA Marzia Guarnieri PDF ASL 10 Firenze La sindrome di Prader– Willi (PWS) è un complesso disturbo neuroevolutivo causato da un’alterazione sul braccio lungo del cromosoma 15 (q11–q13) Colpisce circa 1:20.000 nati senza distinzione di sesso, razza o stato sociale Eugenia Martinez Valevo, “La monstrua”. Opera di Favila, 1684, Museo del Prado Codice di esenzione RN1310 PERCENTUALE DI PAZIENTI/MECCANISMI GENETICI 70%Delezione della regione PWS 15(q11-q13) 25%Disomia uniparetale materna (m-UPD) < 5%Difetti dell’imprinting < 1%Traslocazioni cromosomiche bilanciate o altre anomalie I soggetti con delezione paterna possono essere distinti in delezioni tipo 1 (che comprende i punti di frattura BP1 and BP3 ed è relativamente più lunga, circa 5 MB) e delezioni tipo 2 (che comprende i punti di frattura BP2 and BP3 ed è relativamente più corta, circa 500 kb) Soggetti con disomia uniparentale materna presentano una faccia meno tipica; hanno un QI più alto e problemi comportamentali più lievi Tendono ad presentare forme di psicosi nel 62% dei casi e lo spettro dei disturbi autistici La Sindrome di Prader Willi è una combinazione di caratteristiche fisiche e comportamentali: il quadro clinico completo non è presente alla nascita ma si modifica con l’età alcuni dei segni clinici più caratteristici si manifestano solo più tardi Zellweger la denominò MALATTIA BIFASICA con una fase iniziale di ipotonia nella prima infanzia a cui successivamente fa seguito quella dell’obesità Donaldson ha poi differenziato la fase fetale e quella neonatale, mentre Whitman ha aggiunto la fase dell’adolescenza, caratterizzata da alterazioni del comportamento La PWS è un esempio di come un disturbo genetico può essere TRATTABILE: ciò è dimostrato dai risultati eccellenti in soggetti affetti che ricevono una precoce diagnosi e un’ appropriata terapia Holmes nel 1993 ha stilato i CRITERI DIAGNOSTICI per la PWS e rivalutati nel 2001 da Gunay-Aygun La diagnosi certa è possibile con i test di genetica molecolare Si distinguono criteri • MAGGIORI (1 punto per ognuno) e • MINORI (mezzo punto per ognuno) Per fare diagnosi : • bambini <3 anni sono necessari 5 punti (di cui 4 devono essere criteri maggiori) • bambini >3 anni sono necessari 8 punti (di cui 5 da criteri maggiori) CRITERI MAGGIORI • IPOTONIA centrale neonatale e infantile con suzione debole e miglioramento con l’età • PROBLEMI DI ALIMENTAZIONE e/o SCARSO ACCRESCIMENTO PONDERALE nell’infanzia con utilizzo di gavage o altre tecniche di supporto alimentare •Rapido aumento di peso fra 12 mesi e 6 anni, causato da OBESITÀ centrale • IPERFAGIA • FACIES TIPICA : costrizione bitemporale, fessure palpebrali a mandorla, commessure labiali rivolte verso il basso • IPOGONADISMO,con ipoplasia genitale, pubertà ritardata o incompleta o infertilità • RITARDO DI SVILUPPO, RITARDO MENTALE da lieve a moderato o difficoltà di apprendimento CRITERI MINORI •MOVIMENTI FETALI ridotti e letargia infantile con caratteristico miglioramento con l’età •PROBLEMI COMPORTAMENTALI , quali accessi di collera, comportamenti ossessivo-compulsivi, testardaggine, rigidità, tendenza a furti e menzogne •DISTURBI DEL SONNO e apnee notturne •BASSA STATURA rispetto al target familiare, valutata a 15 anni di età •IPOPIGMENTAZIONE •MANI E PIEDI piccoli •MANI strette con margine ulnare rettilineo •STRABISMO, miopia •SALIVA densa e vischiosa •DIFETTI DI ARTICOLAZIONE DEL LINGUAGGIO •ESCORIAZIONI CUTANEE e autoprovocate (skin picking) PROBLEMI AGGIUNTIVI 1. Elevata soglia del dolore 2. Diminuito senso del vomito 3. Alterazioni della termoregolazione 4. Scoliosi 5. Cifosi 6. Adrenarca precoce 7. Osteoporosi 8. Abilità nei giochi di pazienza (puzzle) 9. Normali indagini neuromuscolari (biopsia muscolare, EMG, ENG) PERIODO PRE E NEONATALE Alla nascita parametri auxologici nella norma Movimenti fetali ridotti e posizione anomala prima del parto che porta spesso a necessità di parto cesareo DALLA NASCITA AI 2 ANNI Alla nascita IPOTONIA, che migliora tra l’8° e l’11° settimana di vita, di origine centrale inizialmente, pianto debole, riflessi ridotti , suzione debole con difficoltà alimentari e ridotto incremento ponderale Nel 90-100% è presente ritardo motorio con una media del raggiungimento delle tappe di sviluppo doppia rispetto al normale (seduti a 12 mesi, deambulazione autonoma a 24 mesi) legato a ipotonia In presenza di un neonato o di un lattante ipotonico con suzione debole, con dismorfismi facciali ed con ipogonadismo, il PDF deve inviarlo ad un centro di riferimento (Gunay-Aygun et al., Pediatrics 2001; 108: e92) E DOPO LA DIAGNOSI … •problemi auxologici •problemi dietetici •problemi neurologici •problemi comportamentali •problemi endocrinologici •problemi muscolo-scheletrici •problemi oculistici •problemi odontoiatrici •problemi dermatologici L’importanza della DIAGNOSI PRECOCE in un neonato con sindrome di PraderWilli è utile per: •Evitare nei piccoli pazienti inutili ed invasive indagini diagnostiche •Fornire ai genitori informazioni sulla prognosi e sul rischio di ricorrenza •Possibilità di diagnosi prenatale • Fornire loro delle opzioni terapeutiche per la prevenzione ed il trattamento dell’obesità PRESA IN CARICO DEL BIMBO PSW Presidio Ospedaliero: Genetista clinico Medici specialisti Fisioterapisti FAMIGLIA Pediatra di famiglia Servizi territoriali Scuola Al momento della PRESA IN CARICO di un neonato con PWS il PDF: • genitori informati ma comunque da sostenere • collaborazione-informazione sulla malattia da parte dei colleghi • certificato di esenzione di malattia rara • programmazione del follow-up INDIVIDUAZIONE DI UN COORDINATORE DELLE ATTIVITÀ ASSISTENZIALI •NEONATOLOGO •PEDIATRA DI FAMIGLIA •PEDIATRA DI COMUNITA’ •PEDIATRA GENETISTA •GENETISTA MEDICO •NEUROPSICHIATRA INFANTILE •PSICOLOGO •DIETISTA •FISIATRA •ASSISTENTE SOCIALE SUPPORTO PSICOLOGICO • aiutare i genitori a comprendere in modo realistico i problemi che il loro bambino presenta • aiutare i genitori a mantenere e facilitare il confronto all’interno della coppia • aiutare i genitori a recuperare gradualmente le loro competenze di adattamento per utilizzare le risorse in loro possesso e riorganizzarle SERVIZI PUBBLICI TERRITORIALI • costituiscono la risposta alla presa in carico riabilitativa • diminuiscono il disagio degli spostamenti • accompagnano nel tempo il bambino • rispondono ai diversi bisogni nell’arco della sua vita • mantengono memoria dei suoi progressi e della sua storia Una DIAGNOSI PRECOCE ed un APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE consentono in pazienti Prader Willi di prevenire l’instaurarsi di una obesità severa e delle sue conseguenti gravi complicanze Il trattamento comporta interventi medici, educativi e comportamentali E’necessario •un counseling di sostegno per i genitori, dieta ipocalorica Il 90 % della•una bassa statura non trattata con •un programma di attività fisica regolare Gh porta a soggetti di sesso maschile cone • il trattamento Gh di 148 altezza media di 155 cm e con a donne 2-6 ANNI Ipotonia con storia di suzione debole Ritardo globale di sviluppo Inizia IPERFAGIA da alterazione ipotalamica con assenza di sazietà: i bambini adottano un comportamento compulsivo incontrollato nei confronti del cibo derivante da un mancato senso di sazietà con ricerca di cibo, introduzione di cibo non commestibile, furti di cibo o di soldi per comprare il cibo Riempimento gastrico illimitato L’OBESITÀ è prodotta dalla quantità di cibo ingerito associato ad un basso livello calorico richiesto dal corpo, dovuto a bassi livelli di dispendio energetico conseguente alla ridotta attività fisica. Si nota un progressivo aumento della massa adiposa a discapito di quella muscolare Alcuni di questi pazienti, in assenza di adeguato trattamento, possono superare i 150-160 Kg Per questi soggetti l’obesità è pericolosa perché è causa diretta o fattore aggravante di numerosi problemi come scoliosi, diabete, disturbi del sonno, problemi vascolari e stress cardiaci DAI 6 ANNI AI 12 ANNI La disabilità intellettiva è evidente al momento in cui inizia la scuola Molti soggetti con PWS hanno difficoltà di apprendimento moderato o borderline: alcuni hanno QI >/= 90 , solo una minoranza ha severe difficoltà di apprendimento Il QI medio è circa 70 o poco più basso con scarso sviluppo della parte emozionale e sociale Riescono meglio nella scrittura e nella lettura rispetto alla matematica e ai concetti astratti. Preferiscono attività sedentarie E’ presente ritardo del linguaggio. Inizia ossessività per il cibo con iperfagia e conseguente obesità da tenere sotto controllo Aumento dei disturbi del comportamento con scatti d’ira In entrambi i sessi è presente IPOGONADISMO e si manifesta con ipoplasia genitale, incompleto sviluppo puberale e infertilità L’ipoplasia genitale è evidente alla nascita e per tutta la vita Nei maschi il pene è piccolo ma la caratteristica è lo scroto piccolo scarsamente rugoso e poco pigmentato. Nell’80-90% dei casi è presente criptorchidismo unilaterale o bilaterale. Nelle femmine spesso l’ipoplasia genitale non è segnalata, le piccole labbra e il clitoride sono generalmente piccoli dalla nascita la temperatura corporea può essere instabile e sono frequenti un’elevata soglia del dolore, lo strabismo e una lipodistrofia agli arti inferiori Si rilevano 40-80% SCOLIOSI e CIFOSI probabilmente legate all’ipotonia muscolare E’ frequente anche OSTEOPOROSI dovuta alla relativa carenza di GH, ipogonadismo, ipotonia, inattività, diete ipocaloriche Si rilevano PROBLEMI RESPIRATORI (50% dei casi) per l’ipotonia dei muscoli respiratori del faringe e delle vie aeree superiori, per l’obesità e la scoliosi I soggetti affetti da PWS sono a rischio di PROBLEMI DERMATOLOGICI grattamenti di zone cutanee e mucose (naso, retto, vagina) e variazioni di pigmentazione (40%) E’ frequente 60-70% STRABISMO, causato da ipotonia muscolare, miopia La saliva è densa e vischiosa, associata a carie Tendono a grattarsi di continuo ogni minima escoriazione della pelle, determinando cosi la formazione di lesioni cutanee croniche che vanno facilmente incontro ad infezione (skin picking) ANOMALIE DENTARIE sono frequentemente segnalate nei soggetti con PWS: • alterazioni dello smalto dentario • bruxismo • ruminazione • diminuito (cica del 20%) flusso salivare: saliva densa e vischiosa DAI 13 ANNI ALL’ETÀ ADULTA Disturbi cognitivi con DISABILITÀ INTELLETTIVA di medio grado Iperfagia con obesità centrale se c’è un ipogonadismo ipotalamico e/o tipici problemi comportamentali Nel 90-100% è presente ritardo motorio legato al ridotto tono muscolare. E’ presente ritardo del linguaggio. Inizia ossessività per il cibo con iperfagia e conseguente obesità da tenere sotto controllo. Per valutare la gravità di malattia di un soggetto affetto da PWS è necessario: - Valutare neonati e infanti riguardo ai problemi di suzione e la scarsa crescita - Valutare peso e altezza in base all’età e BMI - Valutare lo sviluppo del bambino e lo sviluppo educazionale - Visita oculistica se è presente lo strabismo -Valutare il criptorchidismo -Valutare un eventuale ipotiroidismo nei soggetti con ritardo di crescita prolungato -Valutare la scoliosi ed eventuale radiografia - Valutare la presenza di disturbi ossessivocompulsivi dopo i due anni di età e la psicosi negli adolescenti e negli adulti - Valutare lo stato respiratorio e il sonno (tonsille e adenoidi) I fattori di rischio di MORTALITÀ includono •obesità severa. •apnea ostruttiva, •infezioni respiratorie delle vie aeree superiori, aspirazioni, •ipertrofia adenotonsillare I soggetti con PWS hanno un rischio 6 volte maggiore di morte che gli altri individui obesi Conoscere il più possibile la sindrome e le sue caratteristiche cliniche allo scopo di ottenere, con una DIAGNOSI IL PIÙ PRECOCE POSSIBILE, una adeguata prevenzione dell’obesità, una minore incidenza dei problemi psicologici e comportamentali e una migliore integrazione nell’ambiente extrafamiliare I soggetti affetti da sindrome di Prader Willi sono destinati, in assenza di trattamento, a vivere una vita di emarginazione e disagio psicosociale La malattia è invalidante ed ha un percorso cronico per cui i pazienti devono essere assiduamente sorvegliati e sono necessari frequenti controlli medici E’ possibile intervenire favorevolmente con adeguate misure di prevenzione, di educazione alimentare e di riabilitazione Collaborazione di vari specialisti, quali l’endocrinologo, lo psicologo, il dietologo, il genetista, l’ortopedico, l’oculista Le loro famiglie devono, quindi, affrontare serie difficoltà per far fronte alle necessità assistenziali Un programma ben definito di interventi è un elemento fondamentale per far sì che il bambino con PWS sviluppi completamente le proprie potenzialità e raggiunga la più ampia autonomia SINDROME DI PRADER-WILLI Percorso diagnosticoterapeutico PWS. Monitoraggio clinico 0-3 anni Valutazione auxologica Ogni 3-4 mesi Glicemia e insulinemia a digiuno Prima di iniziare la tp con GH e ogni 6 mesi Funzionalità tiroidea Alla nascita, prima di iniziare la tp con GH e ogni 6 mesi Valutazione pneumologica Ogni 6-12 mesi RX colonna vertebrale Entro i primi 3 anni di vita Ecografia dell’anca Entro i primi 3 mesi di vita Valutazione dietista/dietologo Ogni 6-12 mesi o più frequentemente Visita oculistica/ortottistica/NPI/fisiatrica Nei primi mesi di vita e successivo follow-up Visita ortopedica/odontoiatrica Almeno ogni anno Valutazione pneumologica Alla nascita e ogni 6 mesi PWS. Monitoraggio clinico 3-10 anni Valutazione auxologica Almeno ogni 6 mesi Valutazione metabolismo glicolipidico e calcio-fosforo Ogni 6-12 mesi Funzionalità tiroidea, IGF-1 Ogni 6-12 mesi Polisonnografia/Fibroscopia prime vie aeree Su indicazione pneumologica Età ossea Ogni anno se terapia con GH Valutazione dietista/dietologo Ogni 6-12 mesi o più frequentemente Valutazione oculistica Se strabismo o altri problemi Valutazione NPI Annuale o più frequente Valutazione dermatologica Se “skin picking” o altre lesioni Visita ortopedica/odontoiatrica Ogni 6 mesi Valutazione pneumologica/ORL Annuale o più frequente PWS. Monitoraggio clinico 10-18 anni Valutazione auxologica e puberale Ogni 5-6 mesi Valutazione metabolismo glicolipidico e calcio-fosforo Ogni 6-12 mesi Funzionalità tiroidea, IGF-1 Ogni 6-12 mesi GnRH-test, ormoni sessuali Su indicazione endocrinologica Età ossea Su indicazione endocrinologica RX colonna Su indicazione ortopedica Polisonnografia/spirometria Su indicazione pneumologica DEXA/eco addome Ogni 2 anni Altre consulenze specialistiche Ogni 6-12 mesi (endocrinologo-diabetologo, dietistadietologo, cardiologo, oculista, ortopedico, psicologo, logopedista, odontoiatra, NPI, ORL, pneumologo) PWS. Aspetti clinici Asse crescita GH/IGF-1 Asse gonadico Apparato respiratorio e cardio-vascolare Metabolismo e composizione corporea Apparato muscolo-scheletrico Sfera psico-comportamentale Sistema nervoso centrale Apparato gastro-intestinale PWS. Esami pre-trattamento Principali esami ematochimici • Funzionalità tiroidea (TSH, FT4) • Metabolismo glucidico (HbA1c, glicemia e insulinemia pre- e post-prandiale <24 mesi, curva da carico di glucosio >24 mesi) • IGF-1 • Esami generali Visite specialistiche ed esami strumentali • Visita ortopedica • Visita otorinolaringoiatrica e Polisonnografia • Altri esami (visita cardiologica, ecocardio, ecoaddome) PWS. Follow-up clinico, strumentale e di laboratorio durante la terapia con GH Dopo i primi 3 mesi dall’inizio della terapia: - IGF-1 (cut-off: + 2 DS), funzionalità tiroidea, metabolismo glucidico - Esami generali - Visita ORL con fibroscopia Dopo 2 anni Ogni 3 mesi: dall’inizio della Follow-up clinico (aumento peso per ritenzione idrica, russamento, terapia, i controlli respiro rumoroso) possono essere Ogni 1-2 anni: - Eco-addome completo dilazionati. - Visita ortopedica - RX mano-polso sinistro per la valutazione dell’età ossea - ECG, Eco-cardio L’esame polisonnografico deve essere effettuato dopo 6 settimane, 6 mesi e 12 mesi dall’inizio della terapia.
