Le anemie
ERITROCITA
•
•
Cellula priva di nucleo, disco biconcavo, vita media 120gg.
Membrana lipoproteica deformabile (per attraversare un capillare diventa
elissoidale)
Proteine di membrana:
-proteine integrali: glicoforine (sedi di determinanti antigenici)
-proteine del citoscheletro (impalcatura e deformabilità)
• Il citoplasma contiene emoglobina in soluzione. Trasporta O2 CO2
•
Metabolismo:
-mantiene l’integrità di membrana utilizzando ATP (glicolisi anaerobia)
-mantiene il ferro allo stato ferroso (Fe++)
-protegge l’emoglobina dalla denaturazione ossidativa, mantenendola in
soluzione
STRUTTURA DELLA EMOGLOBINA
ERITROPOIESI
•
Caduta della tensione di ossigeno (emolisi, emorragie,ipossia da alta montagna)
•
L’ipossia stimola la sintesi di HIF-1 α (hypoxia inducible factor-1-α) che induce
l’attivazione del Gene che codifica per EPO
•
EPO attraverso recettore transmembrana attiva JAK-2 (tirosin-chinasi citoplasmatica)
ed una cascata di eventi fosforilativi
•
Proliferazione e differenziazione cellulare
•
Eritropoiesi inefficace: 10-15% fisiologica
JAK2
STAT
5
eritrocateresi
• Il globulo rosso invecchiato esprime nuovi antigeni a cui si legano
anticorpi e vengono distrutti dai macrofagi, nella milza
• Emoglobina: eme+globina
• Eme perde il ferro , l’anello tetrapirrolico viene aperto e trasformato
in bilirubina che legata all’albumina va al fegato
ANEMIA: riduzione della quantità di
emoglobina
•
•
•
•
.
Hb g/dl: concentrazione della emoglobina (influenzata dal volume
plasmatico, poco attendibile in gravidanza, in caso di disidratazione
o emorragie). Anemia Hb<11.5 g/dl nella donna, Hb<12,5 g/dl
nell’uomo.
N di globuli rossi : non attendibile, aumenta nella talassemia
Ematocrito %
MCV volume corpuscolare medio >100µ3 macrocitosi (Ht/GR)
<80µ3 microcitosi
MCHC g/dl concentrazione emoglobinica corpuscolare media(Hb/Ht)
. MCH pg contenuto emoglobinico corpuscolare medio (Hb/GR)
<27 ipocromia
. Reticolociti: 5-20 per 1000 GR
Osservare lo striscio
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Anisocitosi e anisocromia (RDW: red cell distribution width)
Poichilocitosi (forme bizzarre)
Sferocitosi
Ellissocitosi
Schistocitosi (emazie frammentate)
Cellule a bersaglio (βthal)
Policromatofilia (residui nucleinici)
Corpi di Jolly o anelli di Cabot residui nucleari in eritrociti maturi
Punteggiatura basofila
Siderociti
Corpi di Heinz (granulazioni grossolane vicino alla membrana, precipitati di
emoglobina)
ELLISSOCITI
EMAZIE A BERSAGLIO
SCHISTOCITI
MECCANISMO PATOGENETICO
DELL’ANEMIA
•
•
•
•
•
Assenza dei precursori (aplasia)
Eritropoiesi inefficace (carenze vitaminiche), diseritropoiesi
Ridotta o difettosa sintesi delle catene globiniche
Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (emolisi)
Perdita
Classificazione delle anemie
patogenetica
• Da difetto di produzione
aplasia
diseritropoiesi
difettosa sintesi emoglobina
• Da accelerata distruzione
emolisi
perdita
morfologica
• Microcitica, ipocromica MCV<85 fl
• Normocitica, normocromica MCV 85-91fl
• Macrocitica, normocromica MCV >91 fl
SINTOMATOLOGIA
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Astenia
Pallore cutaneo e mucoso
Vertigine, lipotimia e sincope
Crampi notturni
Claudicatio intermittens
Angina pectoris
Dispnea da sforzo
Tachicardia
Acufeni
Scompenso cardiocircolatorio
•
Uomo di 65 aa
•
Donna di 40aa
•
Giunge in PS per sincope
•
Giunge in ambulatorio per
visita urgente
inviata dal curante
•
Riferisce:diarrea, vertigine,
astenia marcata, fame d’aria
•
Riferisce lieve astenia,
deconcentrazione, eseguiti
esami su sollecitazione
familiare
• Hb 8g/dl
Anamnesi
• In attesa di intervento
chirurgico per coxartrosi
• Assume FANS per dolore
10 gg prima Hb 15g/dl
• Hb 5g/dl
•
•
Anamnesi
Due gravidanze a termine
(figli di 5 e 3 aa)
H2 aa prima Hb 9g/dl
ANEMIA APLASTICA (APLASIA
MIDOLLARE)
Pancitopenia del sangue periferico con ipocellularità del
midollo osseo, da difetto primitivo o secondario dei
progenitori ematopoietici di tutte le linee
• COSTITUZIONALE
• ACQUISITA
ANEMIA APLASTICA COSTITUZIONALE
PREDISPOSIZIONE CONGENITA ALL’ANEMIA
• ANEMIA DI FANCONI (autosomica recessiva, fragilità cromosomica,
aplasia radiale, anomalie renali,ritardo mentale, microftalmia, microcefalia,
deficit staturale, l’aplasia può insorgere a 5-10 aa)
• ANEMIA APLASTICA FAMILIARE
• DISCHERATOSI CONGENITA (iperpigmentazione cutanea, unghie
distrofiche, leucoplachia delle mucose, pancitopenia causa di morte)
• SINDROME DI SHWACHMAN-DIAMOND (lipomatosi del pancreas
•
con insuff.pancreatica, sisostosi ossea, torace carenato, ritardo
psicomotorio, ittiosi cutanea, anomalie ematologiche sino all’aplasia
midollare o LMA)
ANEMIA DI DIAMOND BLACKFAN ( malformazioni scheletriche, oculari,
gonadiche, cardiache, ritardo mentale)
ANEMIA APLASTICA ACQUISITA
• IDIOPATICA
• SECONDARIA
> farmaci (chemioterapici, anticonvulsivanti, cloramfenicolo…)
> radiazioni
> agenti chimici e tossine
> infezioni virali (parvovirus, HCV, EBV, HIV)
Aplasia Midollare Severa
Normocromica/
normocitica
Anemia
• Reticolociti < 1%
•Piastrine < 20.000/ mL
•Granulociti < 500/mL
Petecchie, ecchimosi,
sanguinamento delle
mucose
Infezioni (batteriche/micotiche)
ricorrenti
Fisiopatologia dell’anemia
aplastica
DIAGNOSI
•
•
•
•
•
•
anamnesi
Emocromo con reticolociti
Es. virologici
Aspirato midollare
Biopsia ossea
Clone PNH
APLASIA PURA ERITROIDE
(eritroblastopenia acquisita)
• IDIOPATICA
• Associata a
>timoma
>LES
>farmaci
TERAPIA
•
•
•
•
•
Eliminare la causa
Terapia della malattia di accompagnamento
Trasfusioni e terapia ferrochelante
Terapia immunosoppressiva
Trapianto di midollo osseo
Hb 10g/dl GB 2.500 PLT 90.000: CITOPENIA
•
•
•
•
•
•
•
Ipoplasia/aplasia midollare
Metastasi midollari da neoplasia solida
infiltrato midollare di neoplasia ematologica
(leucemia, linfoma, mieloma…)
mielodisplasia (midollo molto ricco per eritropoiesi
inefficace)
Patologie autoimmuni
Ipersplenismo
Carenza di vit B12/ac.folico
ANEMIA DA INSUFFICIENZA RENALE
• Patogenesi multifattoriale, ma prevalentemente da carenza di
ERITROPOIETINA
• Anemia normocitica normocromica, correlata al filtrato glomerulare
• Possono coesistere deficit marziale o vitaminico
• Diagnosi differenziale:
-s.emolitico-uremica
TERAPIA
rHuEPO 80/120 U/Kg/ settimana in tre dosi
Se necessario supporto marziale
Hb 8g/dl MCV 120 GB 1500 PLT 90.000
ANEMIA MEGALOBLASTICA
carenza di vitamina B12 e/o acido folico
-anemia macrocitica
-basso numero di reticolociti
-midollo ricchissimo di eritroblasti
omocisteina
5-METIL THF
VITB12
deossiuridina
metionina
THF
deossiuridilato
TIMIDILATO
SINTETASI
5-10 Metilene THF
Diidrofolato
reduttasi
diidrofolato
timidilato
DNA
PATOGENESI
• Difetto nella sintesi del DNA
• Sproporzione fra sintesi di RNA, emoglobina e DNA per cui gli
eritroblasti si ingrandiscono, non riescono a dividersi e muoiono o
danno origine a eritrociti giganti
CARENZA
DI VIT B12
• Insufficiente apporto dietetico
(carne, latte, pesce, tuorlo d’uovo)
• Deficit di assorbimento:
-deficit di fattore intrinseco
-malassorbimento ileale
-parassitosi intestinale, diverticolosi
• farmaci
ANEMIA PERNICIOSA:
deficit del fattore intrinseco
Si associa spesso ad altre patologie
autoimmuni
APCA e Ab anti fattore intrinseco
Infiltrazione plasmocellulare della
parete gastrica
CAUSE DI ANEMIA DA CARENZA DI
FOLATI
• INSUFFICIENTE APPORTO
(anziani, alcolisti…)
• AUMENTATO FABBISOGNO
gravidanza, allattamento, crescita, emolisi,
eritropoiesi inefficace
• MALASSORBIMENTO
sprue tropicale, farmaci (difenilidantoina,
barbiturici)
• FARMACI (methotrexate, pirimetamina)
Clinica della anemia da carenza di B12
• Segni e sintomi della anemia, caratteristica la cute giallastra (cera
vecchia)
• Patologia gastrointestinale
-glossite di Hunter: bruciori,ipoatrofia, parestesie,aftosi
-diarrea e malassorbimento
• Patologia neurologica: danno delle fibre nervose periferiche, dei
cordoni laterali e posteriori del midollo spinale. Andatura paretico
spastica, iperreflessia
LA ANEMIA DA CARENZA DI ACIDO FOLICO HA LO STESSO
QUADRO MA NON PRESENTA SINTOMI NEUROLOGICI
Esami di laboratorio
• Anemia normocromica macrocitica (MCV anche >120),
macroovalociti con anisopoichilocitosi
• Neutrofili ipersegmentati e ridotti di numero
• Piastrinopenia modesta
• ASPIRATO MIDOLLARE: “midollo blu” ricco di megaloblasti con
cromatina lassa, asincronia maturativa nucleo/citopasmatica
• Carenza vitB12 e/o acido folico
• Iperbilirubinemia indiretta
• Aumento delle LDH
E’indispensabile individuare la causa
TERAPIA
• Vitamina B12 per via parenterale 1000 µg/die per 7 gg,
• Mantenimento 1000µg ogni 30-90gg
• Acido folico per os 1-5mg die
Hb 9g/dL MCV 68
GB 5.600
PLT 390.000
Anemia microcitica:
carenza marziale
Thalassemia minor
METABOLISMO DEL FERRO
• ASSORBIMENTO
-ferro emico(mioglobina, emoglobina): assorbimento diretto da parte
delle cellule intestinali soprattutto del duodeno e digiuno
-ferro non emico deve essere prima ridotto a livello gastrico allo stato
ferroso
. ELIMINAZIONE
esfoliazione intestinale,sudore… sono sempre quantità molto
piccole
L’organismo ha un buon sistema di regolazione dell’assorbimento
intestinale del ferro, ma NON ha meccanismi per eliminare il ferro in
eccesso
Normal body iron distribution
and storage
Dietary iron
Utilization
Duodenum
(average, 1–2 mg
per day)
Transferrin
Muscle
(myoglobin)
(300 mg)
Utilization
Circulating
erythrocytes
(hemoglobin)
(1800 mg)
Storage
iron
Liver
(1000 mg)
Transferrin
Functional
iron pool
Sloughed mucosal cells
Desquamation/menstruation
Other blood loss
(average, 1–2 mg per day)
Iron loss
Bone
marrow
(300 mg)
Reticuloendothelial
macrophages
(600 mg)
Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986–1995,  Massachusetts Medical Society, with permission
Hepcidin: a key iron regulator in humans
Hepatocyte
Tfr2
Fe
Hepcidin
Enterocyte
Macrophage
Fe
Fleming and Sly, PNAS 2001; 28: 8160-8162
Ruolo della Hepcidin nella regolazione del
ferro plasmatico
EPCIDINA
•
•
•
•
Peptide di 25 aa
Sintetizzato da epatociti e macrofagi
Dosabile nel siero e nell’urina
Epcidina degrada la ferroportina, proteina transmembrana che
consente la fuoriuscita del ferro dalle cellule intestinali e dai
macrofagi
• Eccesso di epcidina= il ferro non viene assorbito dall’intestino
• Carenza di epcidina= molto ferro viene assorbito
• La sintesi di epcidina è regolata dalla quantità di ferro presente
nell’organismo
METABOLISMO DEL FERRO
• TRANSFERRINA: trasporta il ferro nel sangue (dall’intestino, dai
macrofagi, dell’emocateresi
• È prodotta dagli epatociti ( il contenuto di ferro fa feedback neg)
• Forme: apotranserrina, transferrina monoferrica e diferrica
• RECETTORE DELLA TRANSFERRINA: molecola presente sulla
membrana delle cellule che lega la transferrina, il complesso viene
internalizzato nella cellule, il ferro staccato e l’apotransferiina
liberata
• FERRITINA ed EMOSIDERINA: depositi tissutali di ferro (nel fegato:
epatociti e cell. di Kuppfer
CAUSE DI SIDEROPENIA
•
•
•
•
Carenza dietetica (vegetariani)
Aumentato fabbisogno (gravidanza, allattamento, crescita)
Malassorbimento (celiachia, acloridria, gastrectomia)
PERDITE EMATICHE
donatori di sangue
metrorragie
ematuria
epistassi
perdite gastroenteriche(ernia iatale, varici esofagee, emorroidi,
diverticosi, ulcera peptica, poliposi, colite ulcerosa, neoplasie,
farmaci) bastano 15ml/die
CLINICA
• Sintomi dell’anemia, legati al tempo di insorgenza
• Sintomi della carenza di ferro
>unghie fragili, desquamate, coilonichia
>perdita di capelli
>lingua liscia, arrossata, urente
>stomatite angolare
>disfagia
>alterazioni del gusto
>atrofia gastrica
>riduzione della concentrazione, della memoria, labilità psichica
DIAGNOSI
•
•
•
•
•
Anemia microcitica MCV<80
Sideremia bassa
transferrina alta
Ferritina bassa
Bassa saturazione della transferrina
DIAGNOSI DIFFERENZIALE THALASSEMIA MINOR
TERAPIA
• Solfato ferroso per os per almeno sei mesi per reintegrare i depositi
Anemia da”disordine cronico”
Processi infiammatori cronici
Infezioni
Processi autoimmuni
Tumori
Uremia
Epatopatia
Endocrinopatia
ANEMIA DA FLOGOSI CRONICA
•
•
•
•
•
Neoplasia o patologia infiammatoria cronica
Incremento di epcidina, proteina di fase acuta
Ridotto assorbimento intestinale di ferro
Accumulo del ferro nei macrofagi
Ridotta eritropoiesi anche per inibizione diretta da parte di citochine
infiammatorie
• Ridotta produzione di eritropoietina
• Attivazione della emocateresi
DIAGNOSI
•
•
•
•
•
•
•
Anemia normocitica
Sideremia bassa
Transferrina bassa
Ferritina alta
Alta saturazione della transferrina
Insufficienza relativa di eritropoietina
Reticolociti bassi
Uomo di 65 aa
APR:
40aa gastrectomia parziale per ulcera
50aa ernioplastica inguinale,
60aa safenectomia
Sintomi: astenia, dispnea da sforzo
Emocromo: Hb 8.9 g/dl MCV 125 GB 2700 (ANC 700) PLT 55.000
Dosare Vit B12 e folati prima di trasfusione
Donna di 25 aa
APR silente
Sintomi: astenia, dispnea da sforzo, difficoltà a concentrarsi
Fragilità unghie e capelli (solo dopo esplicita domanda)
Emocromo: Hb 6g/dl MCV 59 GB 7500/mm3 PLT 380.000/mm3
Ferritina 5; Sat transferrina 7%
Terapia marziale adeguata
Hb 10 g/dl MCV 68
Ferritina 5
Ferritina 40 Sat transferrina 25%
CATENE GLOBINICHE- GENETICA
• Cromosoma 16: 2 copie gene codificante catene ζ
2 copie gene codificante catene α
• Cromosoma 11: 1 copia gene per le catene ε
1 copia gene per le catene γ
1 copia gene per le catene δ
1 copia gene per le catene β
HbA: α2 β2






prenatale
Gower 1
Gower 2
Portland
HbH
Hb Barts
2
22
22
4
4
nascita
3 mesi
6 mesi
HbA:
HbA1c:
HbA2:
HbF:
22
22(glic)
22
22
95%
3%
2%
<1%
Talassemie
Gruppo eterogeneo di disordini ereditari caratterizzati da un difetto di sintesi
di una o piu’ catene globiniche
Talassemie: difetto quantitativo nella
sintesi delle catene globiniche
Ridotta sintesi globinica
Microcitosi/ipocromia
Distruzione intramidollare
Eritropoiesi inefficace
Alterato rapporto
tra le catene globiniche
Formazione di precipitati
Distruzione extramidollare
emolisi, splenomegalia
GENETICA DELLE TALASSEMIE
 sano
/- trait talassemico, talassemia minor
-/- talassemia maior
 sano
 portatore silente
 trait talassemico
 trait talassemico
 malattia da HBH (4)
--/-- idrope fetale con Hb Barts (4)
VARIANTI GENETICHE
•
Il difetto è una mutazione puntiforme che interessa il gene nei punti di
trascrizione o di traduzione. Ci sono almeno 200 difetti che aboliscono o
riducono fortemente la sintesi delle catene
HbF HbA HbA2
βo omozigote> tal major (Cooley) +++
+
βo eterozigote> tal minor
+++
+
β+ omozigote> tal intermedia
++
++
+
β+ eterozigote> tal minor
+++
+
δβ talassemia
Hb Lepore crossingover asimmetrico tra gene delle catene β e gene delle
catene δ. Hb anti-lepore sono i prodotti reciproci
HPFH (persistenza di emoglobina fetale): mancato switch perinatale F>A
eccesso
catene 
precipitazione
catene 
ridotta quantita Hb per RBC
(ipocromia)
ridotta produzione RBC maturi
(iporigenerazione)
ridotta sopravvivenza RBC
ipossia tessutale
iperproduzione Epo
corpi inclusi nei
progenitori eritroidi
eritropoiesi inefficace
a livello midollare
maturazione
di pochi RBC difettosi
sequestrazione anisopoichilocitosi
splenica
anemia
trasfusioni
splenomegalia
ipersplenismo
espansione
emopoiesi
aumentato
assorbimento Fe
deficit folati
deformita’ ossea
fratture
emopoiesi extramidollare
difettoso
utilizzo Fe
ittero
calcoli biliari
accumulo Fe
emocromatosi
cirrosi
endocrinopatie
cardiomiopatia
TERAPIA
• Supporto trasfusionale cronico
• Ferrochelazione (desferoxamina, deferasirox, deferiprone)
• Monitoraggio endocrinologico, cardiaco, epatico, diabetologico,
renale
• La Terapia corretta consente una lungo sopravvivenza
IN ITALIA CI SONO ALCUNI NONNI AFFETTI DA THALASSEMIA
MAIOR
>TRAPIANTO DI MIDOLLO ALLOGENICO
>DIAGNOSI PRENATALE
>PRIMA DI TUTTO L’INFORMAZIONE
Thal minor DIAGNOSI
•
•
•
•
ANEMIA MICROCITICA
ESCLUDERE CARENZA MARZIALE
ELETTROFORESI DELLA EMOGLOBINA
STUDIO GENOMICO
Talassemia intermedia
•
•
•
•
•
Sviluppo fisico normale
Anemia senza fabbisogno trasfusionale
Reticolocitosi
Epatosplenomegalia
colelitiasi
GENETICA DELLE TALASSEMIE
  sano
 /- trait talassemico
-/- talassemia maior
 sano
 portatore silente
 trait talassemico
 trait talassemico
 malattia da HBH (4)
--/-- idrope fetale con Hb Barts (4)
Nell’idrope fetale, non essendo prodotte catene alfa
si formano tetrameri gamma Hb BARTS, che ha elevata
affinità per l’ossigeno
idrope fetale
MALATTIA DA EMOGLOBINA H
• HbH (β4) sintesi di catene α corrisponde al 30-60 % delle catene β
• Clinica simile alla talassemia maior
• Tipiche le crisi emolitiche dopo infezioni
EMOGLOBINOPATIE
• Ereditarie
• Sintesi di globine STRUTTURALMENTE anomale, spesso
sostituzione di un solo aminoacido per mutazione puntiforme, a volte
di più aminoacidi, più raramente anomalie complesse tipo HbLepore
• 400 varianti, solo 1/3 patologiche
• Alabama β39 Gln > Lys
QUADRI CLINICI
• Alterata affinità per l’ossigeno
• Formazione di HbM con metaemoglobina e cianosi
• Emoglobine instabili, corpi di Heinz, emolisi
• Formazione di tattoidi (HbS HbC)
EMOGLOBINA S
• HbS valina>ac.glutammico in posizione della catena β
• Quando la pressione parziale di ossigeno scende al di sotto di 50-60
mmHg HbS abitualmente distribuita in modo cauale polimerizza
formando fasci di fibre tubulari dette tattoidi a struttura solida,
cristallina regolare, ciò determina la falcizzazione delle emazie
• Il fenomeno avviene se HbS>50%
• ANEMIA FALCIFORME (SICKLE CELL DESEASE) o DREPANOCITOSI
omozigosi S (africa, nord america)
• Trait falcemico: eterozigosi S (caraibi)
• Microdrepanocitosi: eterozigosi S/βthal (calabria e sicilia)
Fisiopatologia dell’anemia falciforme
ANEMIA FALCIFORME
QUADRO CLINICO
•
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•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
La falcizzazione inizialmente è reversibile
Fenomeni vasocclusivi acuti e crisi dolorose (torace, addome, arti)
Acute chest sindrome
Dolore da crisi emolitica
Sequestro splenico acuto
Infarti cerebrali
Infarti splenici atrofia splenica
Aumentata sensibilità alle infezioni
Infarti ossei, osteomielite, necrosi asettica del femore
Ulcere atrofiche arti inf (caviglia e tibia)
Priapismo
Colelitiasi
Cardiomegalia, scompenso, cuore polmonare cronico
DIAGNOSI
• Test di falcizzazione su vetrino: incubare del sangue con
metabisolfito di sodio sotto un coprioggetto sigillato
• Dosaggio HbS
TERAPIA
•
•
•
•
•
IDROSSIUREA
IDRATAZIONE
TRASFUSIONI EMAZIE
ERITROEXCHANGE
ANTIDOLORIFICI
EMOCATERESI
•
•
•
•
Il globulo rosso invecchiato viene smontato nella milza
Il ferro viene incorporato nei depositi di ferritina
Le globine vanno nel pool delle proteine
L’eme viene convertito in bilirubina che legata all’albumina
(bilirubina indiretta) viene portata al fegato dove viene coniugata (
bilirubina diretta) ed eliminata attraverso le vie biliari. La bilirubina
indiretta non attraversa il filtro renale.
• Se si verifica una massiva distruzione di globuli rossi nel circolo
(emolisi intravascolare) l’emoglobina libera si lega alla aptoglobina
consumandola. L’emoglobina rimasta libera viene eliminata
attraverso i reni (emoglobinuria)
ANEMIA EMOLITICA
• Acuta o cronica
• Intravascolare o extravascolare
ANEMIA EMOLITICA ACUTA
Improvvisa insorgenza di febbre e di ittero della cute e delle
mucose.
Urine ipercromiche, color coca-cola
Pallore, debolezza, compromissione delle condizioni generali.
Respiro frequente, difficoltoso.
Polso rapido, debole, poco apprezzabile.
ANEMIA EMOLITICA
•
•
•
•
•
•
Anemia macrocitica, reticolocitosi
Aumento LDH
Consumo aptoglobina (se intravascolare)
Aumento bilirubina indiretta
Emoglobinuria ( se intravascolare)
Possibile insufficienza renale acuta
Hb 10.2 g/dl MCV 112 GB 3570/ mm3 PLT 130.000/mm3
H
Reticolociti aumentati
Incremento di bilirubina indiretta e LDH
Aptoglobina consumata (se intravascolare)
ANEMIA EMOLITICA
TEST DI COOMBS dir e indir
Se positivo anemia immuno-emolitica
Se negativo anemia emolitica non immune
SFEROCITOSI EREDITARIA
DIFETTI MEMBRANA ERITROCITA
- Deficit di proteine del citoscheletro sottostante la
membrana:
anchirina, spectrina, proteina 4.1, proteina 4.2
o della membrana stessa:
banda 3.
- Sferocitosi
- Ellissocitosi
- Ovalocitosi
Sferocitosi ereditaria, ellissocitosi ereditaria, ovalocitosi
Sferocitosi ereditaria
Ellissocitosi ereditaria
Deficit di anchirina (>50%)
Sostituzione aminoacidica
Cambiamento di struttura
e mutazioni nonsenso
Difetti di splicing
Delezioni geniche
Traslocazioni bilanciate
Deficit di spectrina
Difetti della catena a (raro)
Difetti della catena b (non
comune)
Anormalità (5%) della
pallidina (proteina 4.2)
Deficit della banda 3
(20%)
Anormalità di spectrina
Difetti della catena a (80%)
Difetti della catena b (5%)
Deficit di proteina 4.1 (15%)
Ovalocitosi del Sud-Est dell’Asia
Difetto della banda 3 (delezione di 9
aminoacidi alla giunzione dei domini
citoplasmatico e transmembrana)
SFEROCITOSI EREDITARIA
Autosomica dominante nel 75% dei casi
Nel 25% casi autosomica recessiva o
dominante a penetranza incompleta o
neomutazione
SFEROCITOSI EREDITARIA
- Deficit di proteine determina perdita di coesione
citoscheletro con strato lipidico soprastante
- Perdita lipidi, riduzione superficie e assunzione
di forma sferica
- Eritrociti sferici trattenuti nei capillari splenici.
- Emolisi cronica.
- Sopravvivenza eritrocitaria variamente ridotta.
SFEROCITOSI EREDITARIA
QUADRO CLINICO – EMATOLOGICO
•
Anemia di gravità variabile: da casi asintomatici con
lieve emolisi cronica (Hb ~ 11 g/dl) a casi gravi con crisi
emolitiche ricorrenti.
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Reticolocitosi spiccata.
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Segni di emolisi: iperbilirubinemia indiretta, incremento
LDH
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Splenomegalia e calcolosi biliare.
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Raramente “crisi aplastiche”: per deficit folati o infezione
da parvovirus blocco temporaneo dell’ eritropoiesi con
grave anemizzazione.
SFEROCITOSI EREDITARIA
DIAGNOSI
- Segni di anemia emolitica
- Morfologia eritrocitaria.
- Test di resitenza osmotica eritrocitaria.
- Analisi proteine di membrana
SFEROCITOSI EREDITARIA
TERAPIA
SPLENECTOMIA: migliora nettamente la
sopravvivenza eritrocitaria.
Splenectomia nell’ infanzia solo se anemia grave,
(aumenta rischio di sepsi da meningococco,
pneumococco, hemophilus, soprattutto in età
infantile).
ANEMIE EMOLITICHE PER
DIFETTI ENZIMATICI
- Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe
della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH
(molti rarissimi):
determinano ridotta sopravvivenza eritrociti di
varia gravità
- Difetti più frequenti a carico di glucosio-6 fosfato
deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK)
DEFICIT G6PD
- Due varianti normali principali:
G6PD tipo B, più comune, G6PD tipo A, più
frequente nelle popolazioni africane.
- Molte altre varianti più rare, con attività normale
o ridotta.
- Varianti mutate più frequenti: G6PD A- e “tipo
mediterraneo” codificano per enzima meno
efficiente e ridotto quantitativamente.
- Deficit enzimatico più grave nel “tipo
mediterraneo”.
DEFICIT G6PD: GENETICA
Gene per G6PD su cromosoma X
Malattia recessiva, legata al sesso:
)
DEFICIT G6PD: PATOGENESI
ANEMIA
La scarsa attività enzimatica riduce la disponibilità
di NADPH, indispensabile a glutatione-reduttasi
per rigenerare GSH da GSSG.
In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress
ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di
cisteina, distacco di EME e precipitazione di
globina
corpi di Heinz.
DEFICIT G6PD: QUADRO CLINICO
- Quadro di anemia emolitica normocitica ad
insorgenza acuta, correlata all’ esposizione ad
alcuni farmaci o alle fave (solo alcuni soggetti
con G6PD “tipo mediterraneo):
Rapida insorgenza di sintomi di anemia, dolori
lombari, subittero, urine ipercromiche per alcuni
giorni.
Nel favismo possibile febbre, emoglobinuria e
insufficienza renale acuta.
In alcuni casi anemia emolitica cronica.
DEFICIT G6PD: DIAGNOSI
- Esami di laboratorio indicativi di anemia
emolitica con reticolocitosi.
- Dosaggio attività enzimatica: valore molto
ridotto lontano dalla crisi emolitica; durante la
crisi possibile valore normale, per la presenza
di GR giovani.
ANEMIE EMOLITICHE NON IMMUNI
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Talassemie (elettroforesi Hb)
Emoglobinopatie (elettroforesi Hb)
Sferocitosi (Resistenze osmotiche eritrociarie)
Deficit enzimatici (G6PDH piruvato chinasi)
Da sostanze chimiche o veleni (serpenti) per effetto tossico diretto
Da ustioni o radiazioni
Da trauma (marcia, valvole cardiache)
Coagulazione intravascolare disseminata
Porpora trombotica trombocitopenica (m.di Mosckowitz)
Emoglobinuria parossistica notturna
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
M. Di marchiafava Micheli
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L'EPN è causata da mutazioni somatiche nel gene PIGA (Xp22.1), che
codifica per una proteina che è coinvolta nella biosintesi del
glicosilfosfatidilinositolo (GFI).
Sono coinvolte la eritro-, granulo- e megacariopoiesi. La causa dell’emolisi
è un difetto di legame fattori di membrana che regolano il complemento
(DAF = decay accelerating factor [CD55], MIRL = membrane inhibitor of
reactive hemolysis [CD59]).
Il legame di queste proteine alla membrana cellulare avviene mediante il
sistema d’ancoraggio PIG, la cui sintesi è ridotta nelle cellule EPN midollari.
Ne conseguono un aumento dell’emolisi complemento-mediata e
un’attivazione delle piastrine con tendenza alla trombosi.
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
CLINICA: ANEMIA EMOLITICA, TROMBOSI
SINTOMI
Dolori addominali
Sintomi dell’anemia
Urine color coca-cola
LABORATORIO
Anemia, aumento reticolociti, aumento bilirub.ind.e LDH,
consumo aptoglobina, COOMBS NEG
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
DIAGNOSI
Test di lisi al glicerolo, Sucrose test
Ricerca del clone in citofluorimetria
Il clone EPN può essere presente anche nelle mielodisplasie o
nelle aplasie midollari
TERAPIA
Ab monoclonale (eculizumab)
Trapianto di midollo
ANTIGENI ERITROCITARI
• POLISACCARIDICI
• PROTEICI
SISTEMA ABO
ISOANTICORPI NATURALI IgM
Ag proteici
• Sistema Rhesus: 3 loci ciascuno con due possibili alleli
Dd
Cc
Ee
variante Du (Ag debole che può immunizzare gli Rh neg)
• Kell (K)
• Duffy (Fy)
• Kidd (Jk)
Non esistono anticorpi naturali anti D, si formano per immunizzazione.
Gli anti D sono IgG e attraversano la placenta.
I sistemi Kell, Duffy, Kidd sono responsabili di alloimmunizzazione nei
politrasfusi
ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE
Le emazie vengono distrutte prematuramente da
anticorpi diretti contro gli antigeni di membrana
ALLOIMMUNIZZAZIONE: si producono anticorpi contro
emazie di un altro organismo alloanticorpi
(isoanticorpi)
AUTOIMMUNIZZAZIONE: si producono autoanticorpi in
corso di infezioni, malattie neoplastiche soprattutto
linfoproliferative o dopo assunzione di farmaci
Il test di Coombs evidenzia anticorpi adesi (diretto) alle emazie o
circolanti (indiretto)
ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE DA
ISOANTICORPI
• REAZIONI EMOLITICHE POST-TRASFUSIONALI
• MALATTIA EMOLITICA DEL NEONATO DA
ISOIMMUNIZZAZIONE MATERNO FETALE
REAZIONE EMOLITICA POSTTRASFUSIONALE
• Grave emolisi dovuta a incompatibilità di gruppo
• I pz politrasfusi possono immunizzarsi contro Ag minori
• Pz gruppo A Rh pos
posso trasfondere
emazie A, B, O, AB ?
plasma A, B, 0, AB ?
CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE
AUTOIMMUNI
In base alle caratteristiche dell’auto-Ab
•Ab caldi (IgG, IgA): optimum termico a 37 °C
•Ab freddi (IgM): optimum termico a 4 °C
•Ab misti: pantermici
ANEMIE IMMUNOEMOLITICHE DA
AUTOANTICORPI
• ANEMIE DA ANTICORPI CALDI:
-farmaci
-pat.linfoproliferative, mielomi, altre neoplasie
-infezioni
-idiopatiche
• ANEMIE DA ANTICORPI FREDDI (crioagglutinine) MCHC>34
-idiopatiche
-paraneoplastiche
-parainfetive (mycoplasma)
• ANEMIE DA EMOLISINE BIFASICHE
idiopatica o parainfettiva; IgG che si fissano alle basse temperature
ma emolizzano a 37° (emolisina di Donath-Landsteiner)