NEUROLOGIA lun 12 nov - Digilander

NEUROLOGIA lun 12 nov. 07
ore 10:30-12:30
prof. SERVIDEI
Abbiamo parlato del muscolo, della placca, adesso parliamo del motoneurone, in particolare del I
motoneurone che è un motoneurone centrale, piramidale ed è quello che parte dalla corteccia, in particolare i
corpi cellulari del motoneurone centrale sono nello strato V della corteccia motoria.
Fascio piramidale: corpi cellulari nello strato V della corteccia motoria. 1 milione di fibre:
 1/3 da area 4 (motoria primaria)
 1/3 da area 6 (premotoria)
 1/3 da aree 1, 2, 3 (post-centrali)
I motoneurone -> motoneurone centrale -> piramidale
II motoneurone -> motoneurone periferico -> a-motoneurone
Il fascio piramidale si incrocia e si decussa nella parte caudale del midollo allungato e quindi diciamo che nel
midollo spinale è controlaterale rispetto alla partenza, anche se una piccola quota che rimane omolaterale.
Nel midollo spinale il I motoneurone si incontra col II motoneurone ( o motoneurone periferico) il cui corpo
è tra le cell delle corna anteriori, quindi nella parte ventrale del midollo spinale.
Oggi parleremo di tutte le malattie che hanno alterazioni del motoneurone.
Il motoneurone è molto importante perché è quello che determina l’azione muscolare, per cui le fibre
muscolari si contraggono sotto stimolo del motoneurone, che ha una funzione ancora più importante che è
quella di determinare le proprietà delle diverse fibre muscolari.
unità motoria -> motoneurone e fibre muscolari da esso innervate
le fibre muscolari di un’unità motoria:
 si contraggono sempre e soltanto quando viene attivato il motoneurone
 hanno tutte le stesse proprietà morfologiche, biochimiche e funzionali -> queste dipendono dalle
proprietà del motoneurone
l’entità della forza nel muscolo è funzione di:
 reclutamento: numero delle unità motorie attivate simultaneamente
 frequenza di scarica nell’ambito di ciascuna unità motoria
•
Ciascun muscolo contiene 3 tipi di fibre in varia proporzione, mescolate tra loro in un pattern a
scacchiera
>> Tipo 1 ossidative, lente
>> Tipo 2a intermedie ossidative/glicolitiche, rapide
>> Tipo 2b glicolitiche, rapide
• Tutte le fibre muscolari che fanno parte di una stessa unità motoria sono dello stesso tipo
i motoneuroni influenzano il tipo fibre muscolari
• le fibre muscolari sono classificate in base alle caratteristiche determinate dalla specializzazione
intracellulare e dalla composizione delle proteine contrattili, dei canali ionici, e degli enzimi delle
vie metaboliche. Queste proprietà sono fortemente influenzate dal neurone di moto.
• la distruzione dell’unità motoria -> denervazione <- è accompagnate da una serie di modificazioni
neuromuscolari di adattamento
Contrariamente a quanto si pensava anche il muscolo influenza la funzione del motoneurone
• gioca un ruolo nella corretta formazione di specifiche connessioni
• durante lo sviluppo contribuisce a determinare quanti motoneuroni sopraviveranno e diventeranno
maturi
•
•
influenza la formazione delle sinapsi durante il periodo di riduzione delle sinapsi
Fattori di derivazione muscolare responsabili di queste attività ancora ampiamente sconosciuti (tra
gli altri q BDNF, CNTF, bFGF, IGF-1..)
* Questo è importante perché se ci sono condizioni di ipomotilità o di agenesia muscolare si ha una riduzione
dei motoneuroni che arriveranno allo sviluppo.
Importanti anche durante la vita normale fenomeni di inattività o di ipertrofia muscolare determinano
induzione dello “sprouting” o innervazione multipla.
effetto dell’ipertrofia o dell’inattività della fibra muscolare nell’indurre “sprouting” o innervazione
multipla
• ciascuna fibra muscolare può produrre fattori che inducono crescita o innervazione
• la produzione di queste sostanze sarebbe regolata dal grado di attività muscolare con meccanismo a
feed-back
Il muscolo quindi non è soltanto l’effettore passivo ma entra in maniera attiva sia nel movimento sia nella
regolazione motoneuronale del movimento.
Le malattie del II motoneurone, che lo alterano a livello della cell delle corna anteriori (corpo cellulare) o del
nervo, danno un’atrofia cosiddetta neurogena ( il motoneurone soffre).
•
•
•
denervazione
atrofia neurogena
adattamento neuromusculare: modificazione dell’espressione e della distribuzione delle placche
neuromuscolari (recettori dell’acetilcolina e molecole associate con l’aggregazione delle componenti
sinaptiche)
riarrangiamento dell’unità motoria --> i neuroni che sopravvivono ingrandiscono l’area di
competenza includendo le fibre denervate: --> raggruppamento per tipo
Quando c’è un’atrofia neurogena c’è un adattamento neuromuscolare. Innanzi tutto il muscolo diventa
atrofico perché il motoneurone ha dei fattori trofici importantissimi per il muscolo e poi perché l’atrofia
neurogena da tutta una serie di modificazioni per cui queste caratteristiche vengono perse, c’è un
riarrangiamento delle sinapsi che aumentano in maniera compensatoria, pronte per essere reinnervate, quindi
si ha un riarrangiamento in modo che i neuroni che sono sopravvissuti possono innervare le fibre che sono
rimaste orfane, denervate.
Ecco cosa succede nella denervazione:
Se i motoneuroni rossi muoino, quelli gialli che sopravvivono innerveranno tutte le fibre vicine che perdono
le caratteristiche iniziali di rosse e, poiché sono innervate da un nuovo motoneurone, diventano gialle.
Alla BIOPSIA MUSCOLARE vedremo che la scacchiera viene persa e invece è evidente un raggruppamento
delle fibre per tipo. Questo è caratteristico delle atrofie neurogene croniche perché, prima le fibre diventano
atrofiche, poi vengono reinnervate e poi raggruppate.
Questo si vede anche all’EMG: un’EMG normale si fa sotto sforzo, avremo quindi un’unità motoria di
altezza normale e un tracciato motorio normale abbastanza ricco ( questo perché per lo sforzo max tutte le
unità motorie si contraggono contemporaneamente); invece in caso di malattia neurogena, essendo i
motoneuroni più grandi, in quanto ogni motoneurone innerva più unità motorie, avremo un’unità motoria di
ampiezza aumentata ma un tracciato povero poiché servono meno motoneuroni per fare lo sforzo massimo.
La lesione di un motoneurone inferiore, dato che da un’atrofia, da una debolezza muscolare e una riduzione
del tono muscolare.
La lesione di un primo motoneurone da invece un aumento del tono muscolare.
Tono muscolare
la sensazione di resistenza
apprezzata dall’esaminatore alla
mobilizzazione passiva degli arti
• sistema piramidale X
.
•
sistema X
.. extrapiramidale
• ipertono spastico (mm.
antigravitari)
• ipertono plastico (mm.
agonisti ed antagonisti)
• ipotono
•
cervelletto X
-elasticità
intrinseca dei
muscoli;
-riflesso di
stiramento
Il tono muscolare dipende sia dalla forza intrinseca dei muscoli che dai riflessi di stiramento, inoltre vengono
coinvolti molti sistemi nel determinarlo (piramidale, extrapiramidale, cervelletto).
**Il sistema piramidale svolge un’azione inibitoria a livello delle cell delle corna anteriori, quindi una
lesione del sist piramidale aumenta il tono (Ipertono spastico). Questo aumento del tono avviene solo a
carico dei muscoli antigravitari, infatti, se facciamo il movimento di flesso-estensione del braccio vediamo
che questo offre una resistenza marcata ma ad un certo punto cede all’improvviso ( del coltello a
serramanico).
**Diverso è il sistema extrapiramidale che controlla sia i muscoli antigravitari sia gravitari, quindi una
lesione qui da un Ipertono Plastico (o a tubo di gomma) perché noi se muoviamo il braccio troveremo una
resistenza meno forte di quella dell’ipertono spastico ma sempre la stessa sia in flessione che in estensione.
**Lesione del cervelletto da invece un Ipotono, questo lo vediamo con lo stesso movimento con il fenomeno
del rimbalzo: se noi facciamo fare la solita resistenza e lasciamo all’improvviso, il braccio sbatte sul pz
proprio perché non c’è tono. Sono pazienti ciondolanti perché non hanno un tono che controlli il movimento.
L’ipertono spastico agisce sui riflessi osteotendinei profondi.
Riflessi OsteoTendinei (ROT)
Riflessi da stiramento o fasici -> percussione del tendine -> stiramento dei fusi neuromuscolari -> fibre Ia ->
alfa-motoneuroni
NOTA: persone agitate possono avere rigidità o iper riflessia ma in questo caso siamo ancora nel normale.
Molto importanti sono anche i Riflessi superficiali -> stimolando gli esterorecettori
Plantare: si striscia un ago sulla pianta esterna del piede fino ad arrivare sotto l’alluce. Nella persona normale
abbiamo flessione dell’alluce e delle dita, nel Babinski invece abbiamo estensione dell’alluce e
sventagliamento delle altre dita (segno di Duprè).
Differenze nella lesione del I o del II motoneurone:
• Degenerazione del II motoneurone (periferico)
• Paralisi flaccida
• Tono muscolare ridotto
• ROT ridotti o assenti
• Alluce in flessione
• Atrofia muscolare marcata
•
Presenza di fascicolazioni
•
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•
•
•
•
Degenerazione del I motoneurone (centrale)
Paralisi spastica
Tono muscolare aumentato
ROT vivaci/policinetici;
Babinski
Atrofia muscolare modesta o assente
Assenza di fascicolazioni
SLA
• Interessamento combinato del motoneurone superiore (I) ed inferiore (II)
Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) o
Malattia del Motoneurone (MND)
• Sporadica
• Familiare
• Familiare con esordio giovanile
•
Malattia di Charcot
– dal nome del neurologo francese che 120 anni fa per primo ha descritto in modo organico la
malattia
• Lou Gehrig’s Disease
– da Henry Louis Gehrig, uno dei più grandi giocatori di baseball di tutti i tempi. Prima base
degli New York Yankees dal 1923 al 1939, si è ammalato di SLA al culmine della sua
carriera sportiva ed è deceduto nel 1941 a 37 anni
La relazione tra SLA e sport non è accertata.
EPIDEMIOLOGIA
• malattia rara
• nessuna predisposizione etnica
• incidenza 0.6-2.6/100.000/anno (Europa, America, Africa)
• prevalenza 0.8-8.5/100.000 (5/100.000)
• lievemente più frequente nel sesso maschile: M/F ratio da 1.5 a 2.7 nelle diverse casistiche –> la
prevalenza maschile aumenta nei casi ad esordio giovanile
• il rischio di malattia aumenta per età > 74 aa
• mortalità
- causa 1 su 700 decessi
- 1.9/100.000/anno
•
•
malattia diffusa in tutto il mondo
focolai in alcune aree geografiche ristrette
– isola di Guam (Isole Marianne)
– penisola di Kii (Giappone)
– parte occidentale Nuova Guinea
• cluster in piccoli centri
Forse correlati all’ingestione di certe erbe; in generale si è pensato a fattori ambientali almeno come
concausa.
•
la malattia colpisce l’età adulta
(90% > 40 anni); la fascia d’età più colpita è quella tra i 45 ed i 70 anni
•
•
età media all’esordio: 56 -> 63 aa
casi ad esordio in età giovanile (10% < 40 anni) che generalmente hanno una evoluzione più lenta
Importante non è tanto il problema diagnostico (in quanto la diagnosi è molto semplice) ma più che altro
l’assistenza in quanto questa è una malattia progressiva che da paralisi progressiva fino all’insufficienza
respiratoria.
La SLA è una malattia “rara”,
ma ...
• ogni anno, a Roma, 80 persone si ammalano di SLA
• in questo momento, a Roma, ci sono circa 200 persone ammalate di SLA
DIAGNOSI
E’ richiesta la presenza di:
1) segni di degenerazione del motoneurone inferiore (dal punto di vista clinico, elettrofisiologico o
neuropatologico)
2) segni di degenerazione del motoneurone superiore (dal punto di vista clinico)
1) progressione dei segni nell’ambito di una stessa regione o estensione ad altre regioni
In generale per la diagnosi sono sufficienti l’esame clinico e l’EMG, anche se solitamente vengono fatti
anche altri esami strumentali per la tranquillità sia del medico che del pz.
E’ richiesta l’assenza di:
1) reperti neuroradiologici indicativi di altra patologia che possa giustificare i segni clinici ed
elettrofisiologici
2) evidenza elettrofisiologica o patologica di altre malattie che possano giustificare i segni di
compromissione del I e/o II motoneurone
3) disturbi sensitivi
ASPETTI CLINICI
Esordio
• 50%: spinale (debolezza muscolare ed ipotrofia; lievemente più frequente l’esordio agli arti
superiori e in distretti distali)
• 30%: bulbare
• 10%: crampi
• 5%: ipotrofia muscolare
• 4%: fascicolazioni
• 1%: disturbo respiratorio
I crampi devono essere in sedi inusuali.
Fascicolazioni diffuse possono essere fisiologiche soprattutto in periodo di stress.
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SLA BULBARE
disartria
rinolalia, ipofonia
disfagia
ipotrofia e fascicolazioni linguali
deficit centrale della motilità linguale
sindrome pseudobulabare con riso e pianto spastico
riflesso masseterino vivace
BULBARE vuol dire che ci cono segni di interessamento bulbare sia periferici che centrali.
La disartria è un segno di interessamento centrale. A volte c’è una disartria centrale dovuta alla lesione del
motoneurone I; altre volte una disartria combinata con l’interessamento della lingua ( che po’ anch’esso
essere: centrale, periferico o combinato).
La voce rinolalica è simile a quella del miastenico ma si associa ad uno “scoppiettamento” delle parole.
La disfagia può essere talmente grave da necessitare di una gastrostomia percutanea per il nutrimento.
La sindrome pseudobulbare è una conseguenza dell’interessamento del I motoneurone caratterizzata da riso e
pianto spastici, il pz sembra aver perso il controllo dell’emotività.
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SLA SPINALE
segni di lesione del I e I motoneurone con sensibilità conservate
debolezza muscolare spesso asimmetrica, soprattutto nelle prime fasi della malattia:
all’esordio arti superiori + comunemente interessati rispetto agli arti inferiori
mm distali > prossimali
ipotrofia
fascicolazioni
ROT vivaci, policinetici in distretti normali o ipotrofici; clono; Babinski
ipertonia piramidale (può essere asimmetrica; paraparesi spastica non infrequente)
Anche nelle forme spinali si avrà prima o poi interessamento bulbare.
Nel caso di una debolezza muscolare simmetrica dobbiamo porci dei seri dubbi riguardo alla diagnosi.
In queste forme in distretti atrofici invece di avere un riflesso debole lo avremo addirittura aumentato.
Le fascicolazioni sono nel muscolo ipotrofico.
L’esordio è soprattutto agli arti superiori, in particolare alle mani che sono atrofiche, assumono l’aspetto a
“mano di scimmia”, in particolare sono atrofici eminenza tenar e ipotenar. A livello degli arti inferiori
notiamo invece il cosiddetto “ piede cadente” e quindi la deambulazione diventa steppante. Questa
particolare forma con piede cadente ( i muscoli interessati sono proprio glie estensori del piede, i
tibioperonei) e deambulazione steppante viene chiamata pseudopolinevritica perché assomiglia a ciò che
vediamo nelle neuropatie. La deambulazione steppante è dovuta al fatto che, siccome il piede ciondola,
camminando il paziente tende a sollevare molto la gamba per non inciampare nella punta del piede stesso. La
deambulazione spastica invece è falciante, l’arto inferiore è in iperestensione, la punta del piede è rigida in
questo caso quindi il pz per poter camminare, dato che non può tirar su il piede, deve allargare tutta la
gamba.
DIAGNOSI
Criteri diagnostici (esame clinico e EMG)
• SLA certa: malattia progressiva con
– segni di interessamneto del I e II motoneurone nel distretto bulbare + 2 distretti spinali, o
– segni di interessamneto del I e II motoneurone in 3 distretti spinali
• SLA probabile: malattia progressiva con
– segni di interessamneto del I e II motoneurone in 2 distretti e
– segni di interessamneto del I motoneurone in un distretto rostrale al livello di
compromissione del II motoneurone
Se ho per esempio una compressione midollare (da ernia, tumore..) avrò anche qui un segno di
interessamento periferico delle cell delle corna anteriori che si trovano a livello del sito di compressione e un
interessamento piramidale sottolesionale (eventualm associati a disturbi sensitivi). Per avere certezza di SLA
devo avere segno piramidale sopra il segno periferico!
ASPETTI CLINICI
Insufficienza respiratoria
•
Raramente può essere il primo sintomo, ma la compromissione dei mm. respiratori è tipica e
rappresenta spesso la causa del decesso
• Evento precoce: ipoventilatione
– all’inizo durante il sonno REM
• Sintomi
– dispnea
– disturbi del sonno
– cefalea mattutina, sonnolenza (da ipercapnia)
– tosse inefficace
Necessità di ventilazione assistita
L’insufficienza respiratoria si manifesta soprattutto durante la fase REM del sonno in quanto in questa fase si
ha un rilasciamento muscolare che diventa importante in pz che già presentano un deficit muscolare.
All’inizio l’ipoventilazione è solo notturna e può dare al risveglio ipercapnia che può dare sonnolenza e
cefalea diurna.
Per via della tosse debole questi pz possono andare incontro facilmente a infezioni respiratorie.
Importante dibattito si apre sulla necessità di ventilazione assistita: una volta che questi pz vengono attaccati
al ventilatore non si può più tornare indietro e il pz dipenderà la sua esistenza solo dalla macchina (il cervello
rimane lucido fino alla fine).
 Sindrome pseudobulbare: riso e pianto spastico, labilità emotiva – frequente nella SLA bulbare
 Disturbi cognitivi: una lieve compromissione di tipo frontale può essere presente
 Demenza: nel 3% - 5% dei casi, a configurare sindromi degenerative più complesse
 Solo eccezionalmente compromessi: sistema autonomico, vescica, intestino, mm. Extraoculari,
sensibilità
 Il dolore non fa parte del quadro clinico, ma può essere correlato all’immobilità
La presenza di compromissione di altri organi e sistemi inusuali e la presenza di dolore indirizzano la
diagnosi differenziale.
NOTA il muscolo distrofico grave o con atrofia neurogena non fa male!
DECORSO
• la malattia ha un decorso progressivo
• l’exitus si verifica
– nel 50 % dei casi entro 3 anni dall’esordio
– nel 20 % dei casi entro 5 anni dall’esordio
• non è mai stato descritto alcun caso di guarigione; sono descritti rari casi di stabilizzazione
• sopravvivenza
– dalla diagnosi: ~2 years
– tempo che intercorre fra i sintomi iniziali e la diagnosi: ~1 year
– lunga sopravvivenza (> 10 years): 4% - 10% dei casi
• fattori prognostici sfavorevoli per la soparvvivenza
- breve tempo tra sintomi iniziali e diagnosi
- rapido peggioramento della forza e compromissione respiratoria nei primi sei mesi
dalla diagnosi
- età
• causa del decesso: insufficienza respiratoria (più frequente)
DIAGNOSI
• EMG: denervazione
– fibrillazione, fascicolazioni
•
•
•
•
•
– unità motorie grandi
CK: normali o moderatamente elevate
Liquor: normale
MEP: risposte motorie evocate assenti o ritardate
Risonanza magnetica cerebrale: aspecifica
Biopsia muscolare: segni di denervazione acuta (fibre iotrofiche, angolate) e piccoli raggrupamenti
per tipo
Il MEP è importante perché può far individuare un’alterazione subclinica del sistema piramidale.
Nella diagnosi di routine della SLA c’è la RM che non ci dice nulla della malattia ma ci esclude altri
processi, per esempio un tumore del tronco nelle forme bulbari, un’ernia del disco, una mielopatia
spondiloartrosica nelle forme spinali.
Con l’elettrofisiologia dobbiamo escludere che ci siano altre patologie che interessano il motoneurone
centrale o periferico, in particolare se abbiamo denervazione e fascicolazioni che non ci sia una neuropatia,
cioè che il nervo conduca in maniera normale.
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
• mielopatia spondiloartrosica
• sindrome pseudobulbare su base multinfartuale
• Multifocal Motor Neuropathy
• patologie del SNC, soprattutto troncoencefalo (es. neoplasie, sclerosi multipla)
• sindromi SLA-correlate
– gammopatia monoclonale (MGUS, macroglobulinemia di Waldenstrom, mieloma
osteosclerosante)
– linfoma
– infezioni (HIV, Lyme disease, m. di Creutzfeldt-Jacob)
– tossine esogene (piombo, mercurio, arsenico, pesticidi organici, manganese, alluminio)
Per quanto riguarda la patogenesi e la terapia siamo ancora indietro.
TERAPIA
• Ipotesi neuroeccitotossica (Olney 1969-’79) “l’esposizione eccessiva dei neuroni al
neurotrasmettitore eccitatorio glutammato può causare la morte delle cellule” -> il glutammato
determina liberazione di radicali liberi -> i radicali liberi producono eccitotossicità inibendo l’uptake
del glutammato
• 1993: Rosen e coll. identificano una mutazione nel gene della Cu/Zn Superossido-Dismutasi (SOD1) in pazienti affetti da SLA familiare
• 1994-1996: ALS/Riluzole Study Group “l’agente antiglutammato Riluzolo è ben tollerato ed
aumenta la sopravvivenza nei pazienti affetti da SLA”
Non si conoscono i meccanismi attraverso i quali la mutazione della SOD-1 determina il danno del
motoneurone nella SLA familiare
Non c’è alcuna evidenza che nella SLA sporadica i radicali liberi svolgano un ruolo centrale
•
1996-oggi: vari trial (es.“rhIGF-I o miotrofina…)
Il Riluzolo sembra aumenti la sopravvivenza di circa 3 mesi ma non ha nessuna effettiva azione sulla
malattia.
• Riluzolo
– Sembra aumentare la sopravvivenza di circa 3 mesi
– Nessun effetto su forza, respiro e qualità della vita
– Costoso (~ $10,000 per anno)
 Gastrostomia
 Supporto respiratorio
– Maschera facciale (più efficace se conservate le funzioni bulbari, inizialmente solo notturna)
– Tracheostomia
Ventilazione invasiva
SLA FAMILIARE
• 5-10% delle SLA sono geneticamente determinate. La modalità di trasmissione è di tipo
autosomico dominante e più raramente di tipo autosomico recessivo o X-linked
• il quadro clinico e anatomopatologico è sovrapponobile alle forme sporadiche:
– esordio più precoce (età media 51 aa)
– non si osserva la predominanza maschile
• 15 - 20 % delle famiglie presenta una mutazione del gene della SOD-1 -> sono state
identificate > 40 mutazioni differenti
• il gene è localizzato sul cromosoma 21 nella regione q22.1
• la maggior parte delle mutazioni interessa i siti non attivi dell’enzima
SOD1 = superossidodismutasi 1
La SLA è una malattia sporadica ( tranne questi rari casi familiari) che interessa il I e il II motoneurone; le
malattie che interessano solo il I o solo il II sono molto rare; quelle genetiche invece sono relativamente
frequenti.
MALATTIE DEL MOTONEURONE
• Interessamento esclusivo del motoneurone inferiore
– Atrofia Muscolare Primaria (PMA)
– Neuropatie Motorie Multifocali (?)
– Sindrome Postpoliomielitica
– Malattia di Hirayama
– Deficit di esosoaminidasi
– Amiotrofie Spinali (SMA)
– Paralisi Bulbari Ereditarie
• neuropatia bulbospinale X linked (m. di Kennedy)
•
Interessamento esclusivo del motoneurone superiore
– Sclerosi Laterale Primaria
– Neurolatirismo
– Konzo
– Paraplegia Spastica Ereditaria (HSP)
Spinal Muscular Atrophy (SMA)
•
•
•
•
Malattia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da degenerazione selettiva delle cellule
delle corna anteriori -> debolezza e atrofia muscolare prossimale con areflessia OT
Locus genico: 5q11.2-q13.3
Delezione del gene SMN (Survival Motor Neuron) in circa il 98% dei pazienti
Altri geni coinvolti (es. NAIP - neuronal apoptosis inhibitor protein)
In questo caso abbiamo inibizione dell’arco riflesso e il muscolo, che è ipotrofico, non effettua il riflesso.
La delezione genetica è fondamentale per la diagnosi.
Questa è in 2 forme:
-una forma centromerica, ininfluente.
-una forma telomerica, che da la malattia ed è detta SMN1.
Essendo una malattia recessiva è necessaria la delezione su entrambi gli alleli del gene. Questa delezione è
presente nel 95% dei pz mentre un restante 5% presenta solo una mutazione puntiforme.
La SMA è una malattia monomorfa dal punto di vista della sintomatologia perché c’è in tutti i pz una
debolezza di tipo neurogeno, un’atrofia con assenza di riflessi soprattutto prossimale, la cui gravità varia
però moltissimo ( si passa da forme gravi nel neonato o nel bambino a forme dell’età adulta).
Sono state fatte molte ipotesi riguardo alle delezioni e si è concluso che nelle forme lievi SMN2 compensi in
qualche modo, non sufficiente, la delezione di SMN1 aumentando le copie del gene mentre nelle forme gravi
non ci sarebbe questo compenso.
All’inizio le diverse forme di SMA venivano considerate malattie diverse, ora si è visto che sono lo spettro
clinico di una stessa malattia, tutte legate alla delezione del gene SMN1 e la differenza è solo nella gravità
del fenotipo.
La classificazione viene fatta sull’età d’esordio e sulle tappe motorie acquisite:
NOTA questi sono anche criteri di prognosi in quanto più precoce è l’esordio, meno tappe motorie vengono
acquisite, più grave è il fenotipo
*SMA TIPO I è quella che si manifesta precocemente entro i 6 mesi di vita, sono bambini che non stanno
nemmeno seduti, alcuni non muovono neanche il capo e muoiono entro l’anno per insufficienza respiratoria
(anche qui si pone il problema se ventilare o no, questi sono bambini che non acquisiranno mai nulla e al
max potranno sopravvivere attaccati al ventilatore nutriti per tracheostomia per altri 3-4 anni)
*SMA II sono bambini che riescono a sedersi, l’esordio è prima dei 12 mesi e la sopravvivenza si è allungata
grazie alla possibilità di prevenire e trattare le complicanze
*SMA III l’esordio è dopo i 18 mesi, sono bambini che sono in grado di stare in piedi
*SMA IV è la forma adulta che può avere anche un esordio intorno ai 60-70 anni
•
La SMA tipo I (Werdnig-Hoffmann) è la causa neuromuscolare più frequente di “floppy infant”
BIOPSIA MUSCOLARE:
SMA I -> prima dei due/tre mesi di età, in fase precoce presenza di numerose fibre piccole di tipo 1 o 2
accanto a fibre normotrofiche generalmente di tipo 1; non evidenti ipertrofie, nè importanti rimaneggiamenti
dell’unità motoria
SMA I - > dopo i due/tre mesi di età: cominciano a comparire le fibre ipertrofiche, tutte di tipo 1, dapprima
isolate e poi in gruppi sempre più vasti, che si alternano a aree o interi fascicoli di fibre piccole o
piccolissime di entrambi i tipi
SMA tipo II
Una delle problematiche più importanti sono le deformazioni della colonna con delle scoliosi gravissime.
Ora però c’è la chirurgia precoce e quindi migliora la qualità della vita ma anche l’insufficienza respiratoria (
che in questo caso sarebbe legata anche alla deformazione scheletrica).
La denervazione in queste forme è cronica per cui le unità motorie diventano grandissime.
SMA III e IV
Presenza di fibre ipotrofiche, angolate. Vasti raggruppamenti per tipo di fibre. Miopatizzazione secondaria
TERAPIA
• Sono stati effettuati diversi trial farmacologici, senza chiari risultati; fenil-butirrato efficace in
sporadici casi
 FKT
 Cura delle retrazioni
 Cura della scoliosi
 Gastrostomia
 Supporto respiratorio
– Maschera facciale (più efficace se conservate le funzioni bulbari, inizialmente solo notturna)
– Tracheostomia
Ventilazione invasiva
Se adeguatamente trattate la sopravvivenza è abbastanza lunga.
La prognosi è sicuramente più favorevole rispetta alla SLA.
NEUROPATIE GENETICHE
Sensitive, motorie, sensitivo-motorie
Assonali, demielinizzanti, miste
Dominanti, recessive, X-linked
Fenotipo + comune: Charcot-Marie-Tooth (eterogenea: numerosi geni e proteine coinvolti) ->
ipotrofia muscolare distale e deficit sentivo a calza e guanto; areflessia OT; piede cavo
• Diagnosi: neurografia
- assonali: lieve rallenatmento della VdC
- demielinizzante: marcato rallenatmento
•
•
•
•
Le neuropatie non fanno parte delle malattie del II motoneurone, perché per II motoneurone noi intendiamo
corpo cellulare, però anche le neuropatie sono causa di atrofia neurogena.
Interessano il nervo e possono interessare sia l’assone che la mielina, dando delle manifestazioni
sovrapponibili.
In questo caso abbiamo tante malattie che hanno eterogeneità di alterazione genica ma con manifestazioni
cliniche simili.
Le cosce sono normotrofiche e dal ginocchio in giù sono molto ipotrofiche, inoltre caratteristico è il piede
cavo (anche se esistono dei piedi cavi che non sono sostenuti da neuropatia). Alle mani pure abbiamo
un’ipotrofia che si stabilizza in lunghi anni. Caratteristica che differenzia la Charcot-Marie-Tooth (SciarcòMarì-Tù) dalla SLA è il deficit sensitivo.
La diagnosi si fa con la NEUROGRAFIA che evidenza nelle forme demielinizzanti un grave rallentamento
della velocità di conduzione.
L’EMG mi evidenza la neuropatia.
La neuropatia mi consente di fare anche diagnosi di portatori asintomatici in famiglia ( la Charcot-MarieTooth è dominante) anche se, non essendo malattie particolarmente gravi non è importante la diagnosi
prenatale.
CMT1A= Charcot-Marie-Tooth
• La neuropatia ereditaria + comune
• Dominante -> gene della mielina PMP22 (17p11)
• Demielinizzante, con nervi ingrossati da eccessiva produzione di mielina “a bulbo di cipolla”
• Esordio nella I (75%) e II (10%) decade
• La mutazione più frequente è una duplicazione
• La delezione dello stesso tratto causa la neuropatia tomaculare (HNPP- deficit motori o sensitivi
acuti da compressione)
L’aumento marcato della mielina mi rallenta la velocità di conduzione alla neurografia. Vi possono essere
associato deficit sensoriali o sensitivi da compressione.
E’ una forma frequente ma molto benigna che si evidenza in persone che tengono per lunghi periodi la stessa
posizione.
Annalisa Rundo