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SINTESI DELL’INTERVENTO
DELLA PROF.SSA ROSSELLA NAPPI
Klaira nasce da almeno 15 anni di ricerca volta all’ottimizzazione della dose e dello
schema di somministrazione di due molecole che sono risultate “l’accoppiata vincente”
per ottenere una pillola contraccettiva sicura, ad elevata tollerabilità e con un buon
controllo del ciclo. Rappresenta quindi ad oggi la più estesa ricerca nella definizione del
dosaggio ottimale e della sequenza di un contraccettivo orale.
L’estradiolo valerato (E2V) e il progestinico dienogest (DNG, già ampiamente
utilizzato con successo per il suo potente effetto endometriale) sono stati combinati in
un regime unico di tipo quadrifasico in cui la dose di estrogeno e di progestinico
seguono quanto più possibile la fisiologia del ciclo mestruale per la durata di 26 giorni,
più 2 giorni di compresse placebo.
Le quattro fasi ormonali si articolano quindi nell’arco dei 28 giorni:
1) 3 mg di E2V per 2 giorni;
2) 2 mg di E2V/2 mg di DNG per 5 giorni
3) 2 mg di E2V/3 mg di DNG per 17 gg
4) 1 mg di E2V per 2 giorni
5) placebo per 2 giorni
All’inizio, la dominanza estrogenica garantisce la proliferazione endometriale e
sensibilizza il tessuto all’azione del progestinico, mentre l’associazione di E2V e DNG
e la dominanza del progestinico nella parte media e tardiva del ciclo, seguita da una
modesta attività estrogenica nella fase finale, garantiscono la stabilità endometriale in
modo soddisfacente. Il breve intervallo di 2 giorni libero da ormoni si è dimostrato
sufficiente a garantire la comparsa di un ciclo mestruale regolare nella maggior parte
delle donne studiate rispetto all’associazione convenzionale con etinil estradiolo.
Il lavoro che ha portato all’identificazione di tale schema terapeutico ottimale in termini
di dose e di regime di assunzione è stato imponente. Inizialmente, studi pilota sono stati
condotti utilizzando l’associazione sia monofasica che trifasica dell’E2V e del DNG e,
seppur entrambe contraccettive, in uno studio randomizzato in aperto condotto su 7
cicli, presentavano una percentuale troppo alta di donne che riferivano irregolarità
mestruali (60-75%). In seguito, è stato sperimentato il regime quadrifasico, efficace nel
prevenire le gravidanze, con un controllo del ciclo mestruale accettabile, ma con
un’inibizione subottimale dell’ovulazione. Si è così, infine, arrivati agli studi di fase II e
III che hanno confermato il regime di dosaggio dinamico finale di Klaira, la prima
pillola di una nuova classe di estroprogestinici per via orale contenente estradiolo.
L’estradiolo valerato (E2V) è l’estere dell’estradiolo (E2) che, dopo somministrazione
orale, libera per idrolisi l’ormone naturale già durante l’assorbimento intestinale, ma
soprattutto al momento del primo passaggio epatico. Oltre all’E2 si formano altri
metaboliti ad azione estrogenica debole, quali l’estrone (E1) e l’estriolo (E3). Già
utilizzato ampiamente nella terapia ormonale sostitutiva della postmenopausa, nelle
problematiche di infertilità e di sanguinamenti uterini disfunzionali, l’E2V dimostra i
medesimi effetti biologici dell’E2 e, alla dose standard somministrata su base
giornaliera di 2 mg, la sua azione è comparabile a quella di 4-20 mcg di EE. In
particolare, gli effetti di 2 mg di E2V sulla soppressione dell’ormone follicolostimolante (FSH), sull’inibizione dell’ovulazione e sulla proliferazione endometriale
sono sovrapponibili alla dose di 20 mcg di EE, con un’azione invece lievemente più
spiccata dell’E2V sull’indice di maturazione vaginale e minore per quanto riguarda
l’impatto sull’induzione epatica della sintesi proteica (proteina legante gli steroidi
sessuali [SHBG], angiotensinogeno, parametri dell’emostasi1).
Il dienogest (DNG) è uno dei pochi nuovi progestinici sviluppati negli ultimi 20 anni ed
ha la caratteristica unica di poter essere descritto come un derivato del 19nortestosterone caratterizzato da:
 un potente effetto antiproliferativo endometriale (circa 4 volte più elevato
rispetto ad altri progestinici di sintesi)
 un’alta biodisponibilità per via orale (>90%)
 una breve emivita (11 ore)
La presenza nel dienogest di un gruppo cianometilico in posizione 17 invece del gruppo
etinilico gli conferisce inoltre un’attività antiandrogenica e un effetto soltanto di
modesta modulazione degli enzimi citocromo P450 coinvolti nella sintesi e
nell’inattivazione degli ormoni steroidei. Le sue proprietà simili ai C21-progestinici che
derivano dalla presenza di un doppio legame nell’anello steroideo B fanno sì, inoltre,
che il DNG debba essere utilizzato a dosaggi più elevati rispetto ai progestinici 19nortesterone derivati per ottenere l’inibizione dell’ovulazione ed esercitare i suoi effetti
endometriali. La dose media del DNG presente in Klaira è di 2.2 mg/die ed è circa
doppia rispetto a quella necessaria per inibire l’ovulazione. Nonostante il dosaggio,
possiede un’elevata neutralità metabolica del DNG grazie all’assenza di azione
estrogenica, androgenica, glucorticoidea e mineralocorticoide e al mancato antagonismo
degli effetti benefici metabolici, vascolari e neuronali dell’E2.
L’attività antigonadotropa centrale è soltanto moderata e l’azione progestinica è
fortemente selettiva a livello endometriale con marcati effetti antiproliferativi. Questo fa
sì che, oltre che nella contraccezione e nella terapia ormonale sostitutiva della
postmenopausa, l’uso del dienogest risulti
efficace nell’alleviare i sintomi
dell’endometriosi, in modo del tutto simile agli analoghi del GnRH.
L’attività antiandrogenica del DNG è diretta e la sua potenza in vivo è pari a circa il
40% di quella del ciproterone acetato (CPA). Tale peculiarità è ulteriormente potenziata
dal fatto che il DNG non lega l’SHBG (la proteina legante gli steroidi sessuali). Per di
L’insieme dei meccanismi fisiologici volti a garantire la fluidità del sangue e nello stesso tempo
ad evitarne la fuoriuscita dall’albero vascolare in caso di trauma.
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più, grazie alla mancanza di proprietà antiestrogeniche a livello epatico, il DNG non
contrasta il moderato aumento dell’SHBG indotto dall’E2V, un’azione che potenzia
ulteriormente le sue proprietà antiandrogeniche.
Per concludere, la disponibilità di Klaira, la prima pillola con estrogeno naturale, apre
nuovi orizzonti terapeutici per tutte le donne in età fertile e, soprattutto, per coloro che
hanno dimostrato effetti indesiderati con l’utilizzo degli estrogeni sintetici. Il buon
controllo del ciclo mestruale, abbinato ad una elevata sicurezza contraccettiva e ad una
buona tollerabilità, la rendono una valida scelta nel panorama attuale della
contraccezione ormonale, ogni volta che si ritenga necessario sfruttarne le
caratteristiche farmacologiche innovative a vantaggio della donna.
LA PROF.SSA ROSSELLA NAPPI È GINECOLOGA PRESSO LA CLINICA
OSTETRICA E GINECOLOGICA DEL DIPARTIMENTO DI SCIENZE
MORFOLOGICHE, EIDOLOGICHE E CLINICHE DELL’ IRCCS FONDAZIONE
MAUGERI, UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PAVIA