Che cos’è il cancro?
Il cancro è un gruppo di malattie caratterizzato
dalla perdita del normale controllo della
divisione cellulare
-le cellule si dividono più frequentemente
-le cellule non sono inibite dal contatto reciproco e
formano tumori
-le cellule possono invadere altri tessuti (metastasi)
Regolazione coordinata della
proliferazione cellulare,
del differenziamento
e dell’apoptosi
La Proliferazione Normale è Finalizzata
e Risponde a Segnali di Stress
Senescenza
Proliferazione
Apoptosi
Quiescenza
Differenziamento
Senescenza
Apoptosi
(Muscolo)
(Neutrofili)
La Proliferazione Anormale Avviene
Senza Scopo e NON Risponde allo Stress
Senescenza
Proliferazione
Apoptosi
Quiescenza
Differenziamento
Senescenza
Apoptosi
Le cellule trasformate
formano tumori
Le cellule normali
crescono in
singolo strato
Le cellule tumorali
possono invadere
altri tessuti
Osservazioni che hanno indicato l’intervento di
meccanismi genetici nell’origine dei tumori
• Alcune anomalie cromosomiche costituzionali sono
associate ad un aumento del rischio di sviluppare specifici
tipi di tumori
• Il cariotipo delle cellule tumorali è caratterizzato dalla
presenza di anomalie cromosomiche (acquisite/somatiche)
• L’incidenza di tumori è molto elevata in soggetti affetti da
sindromi associate ad instabilità cromosomica
• Esistono forme ereditarie di tumori
• Esiste una stretta correlazione tra attività mutagena e
attività oncogena di diversi agenti chimici e fisici
Retrovirus Oncogeni
Origine cellulare delle sequenze trasformanti
(oncogéni) dei retrovirus
identificata mediante Southern Blotting
Pollo infetto #1
v-src
Pollo infetto #2 Pollo non infetto
(Controllo Negativo)
v-src
v-src
c-src
Proto-oncogene
cellulare!
Origine dei Retrovirus Oncogeni
Proteine Capsidiche Trascrittasi Inversa Proteine dell’involucro
Si crea un oncogéne (proto-oncogéne
attivato) per mutazione
Virus del Sarcoma di Rous (RSV)
• Scoperto da Varmus and Bishop, 1975-76 (Premio Nobel,
1989).
• Retrovirus Trasformante(RTV): Un virus oncogeno
contenente RNA a singolo filamento che utilizza l’enzima
trascrittasi inversa per sintetizzare DNA a singolo
filamento, e quindi a doppio filamento, che si integra nel
DNA della celula ospite.
• Nota: non tutti i retrovirus sono RTV, non tutti gli oncogéni
sono trasportati da virus!
• Human T-cell leukemia virus (HTLV) è l’unico RTV umano
conosciuto; codifica per un fattore di trascrizione.
Come sono stati clonati
i primi oncogéni cellulari
1
2 3 4
5 6 7 8 9 10 11 12 13
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Gly Gly...
ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT...
GTC
Met Thr Glu Tyr Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly...
GENI FAMIGLIA RAS
HRAS  raramente coinvolto in tumori umani
KRAS  mutazioni frequenti in carcinomi (colon, pancreas)
NRAS  mutazioni frequenti in leucemie
Anomalie Citogenetiche nel Carcinoma Mammario
www.uta.fi/imt/sgy/jorma/ Digital%20Images.html
Cariotipo da metafase ottenuta da cellule in
coltura di midollo osseo di paziente affetto da
leucemia mieloide cronica
Sangue Periferico
Leucemia Mieloide Cronica (LMC)
LMC
Midollo osseo
Normale
Cromosoma Philadelphia (Ph) presente nel 95% dei pazienti con LMC
Ryan O’Neal e Ali McGraw
Ryan O’Neal e Farah Fawcett
Nature 1973 243:290-3
“A new consistent
chromosomal
abnormality in
CML identified by
quinacrine fluorescence
and Giemsa staining.”
Rowley JD
Janet Rowley nel 1998
dopo aver ricevuto il Premio Lasker
Il cromosoma Philadelphia deriva da una
traslocazione tra il cromosoma 9 e il cromosoma 22
Specifiche anomalie cromosomiche
sono associate ad alcuni tipi di tumori
Cromosoma
Philadelphia
t(9;22)(q34;q11)
Traslocazione
Reciproca
ABL
BCR
ABL/BCR