Anemia da malattia cronica

Diagnosi generica di Anemia
Uomo
Hb
< 12,5 g/dl
Anemia Lieve
=
Hb <10 g/dl
Anemia Moderata =
Hb 8-10 g/dl
Anemia Severa
Hb <8 g/dl
=
Donna
< 11,5 g/dl
Parametri emocromocitometrici correlati alla diagnosi di anemia
MCV (mean corpuscolar volume) (μ3 o fl) = Hct x 10 : n.di globuli rossi
(v.n 80-100 fl)
MCH (mean corpuscolar hemoglobin) (pg) = Hb : n. di globuli rossi
(v.n. 25-30 pg)
MCHC (mean corpuscolar hemoglobin concentration) (g/dl) = Hb x 100 :
Hct
(v.n. 30-35 g/dl)
Patogenesi dell’anemia
a) ridotta formazione di eritroblasti
b) ridotta formazione di eritrociti
c) ridotta formazione di emoglobina
d) ridotta sopravvivenza degli eritrociti
Classificazione cinetica ed inquadramento eziopatogenetico
1° Gruppo
Mancata o ridotta
eritroblastogenesi
- Aplasia
eritroblastica
selettiva
-Aplasie midollari
-Sostituzione
neoplastica del
midollo osseo
2° Gruppo
Eritropoiesi
inefficace con
ridotta eritrocitogenesi
-Carenza di Vit.B12 e
folati
-Anemie refrattarie
con sideroblastosi
senza alterazione
della granulopiastribopoiesi
-Intossic. da Pb
-βtalassemia
meccanica
3° Gruppo
Ridotta sintesi
emoglobinica
4° Gruppo
Marcata riduzione
della vita degli
eritrociti
-βtalassemia
- Alterazioni
eterozigote
struttirali
-Carenza marziale
dell’eritrocito
-Carenza vit.B6
-Alterazioni
- Infezioni croniche metaboliche
-Carenza proteica
dell’eritrocito
grave
-Emolisi immune
-Emolisi
meccanica
Diagnosi Differenziale delle anemie sulla base dei dati di laboratorio
1. Anemia normocitica e normocromica con marcata riduzione del n.
assoluto dei globuli rossi, dell’Hb, dell’Hct e dei reticolociti =
Anemia da ridotta eritroblastogenesi (anemia aplastica)
2. Anemia macrocitica e ipercromica\normocromica con riduzione del
n. dei globuli rossi, dell’Hb, dell’Hct e reticolocitopenia = Anemia
da aumentata fragilità eritroblastica (anemia da carenza di vit. B12 e
folati)
3. Anemia microcitica ed ipocromica con normale n. dei globuli rossi e
dell’Hct, riduzione dell’Hb e reticolocitopenia = Anemia
sideropenica e βtalassemia
4. Anemia normocromica e normocitica o lievemente macrocitica con
riduzione del n. dei globuli rossi, dell’Hb, dell’Hct e/o aumento dei
reticolociti = Anemia post-emorragica oppure anemia emolitica
Anemie Aplastiche
Patogenesi = ridotta o assente formazione di eritroblasti (eritroblastogenesi
ridotta o assente).
L’anemia ha carattere normocitico e normocromico. I reticolociti sono
pochi o assenti.
Con il termine di Anemia Aplastica ci riferiamo ad un quadro di
insufficienza midollare che interessa squisitamente e selettivamente
l’eritrone.
Le Anemie Aplastiche si classificano in:
1) anemie aplastiche costituzionali familiari (infantili)
2) anemie aplastiche acquisite
Le anemie aplastiche costituzionali comprendono due sindromi l’anemia di
Joseph-Blackfan-Diamond e l’anemia di Fanconi.
L’anemia di Joseph-Blackfan-Diamond, ad eziologia sconosciuta, è
caratterizzata da anemia severa (leucociti e piastrine normali).
Terapia: trattamento trasfusionale periodico, terapia immunosoppressiva
(prednisone, ciclofosfamide, ciclosporina), trapianto di midollo allo
genico.
L’anemia di Fanconi è caratterizzata da anemia, neutropenia e
piastrinopenia, alterazioni scheletriche, ipoevolutismo somato-psichico ed
insufficienza surreno-gonadale.
Terapia: trapianto di midollo allogenico.
Le anemie aplastiche acquisite, in dipendenza del meccanismo
patogenetico saranno caratterizzate da una isolata anemia come elemento
clinico-ematologico dominante, oppure sono parte integrante con un'altra
malattia in cui possono essere cointeressate la granulopoiesi, la
piastrinopiesi e altri organi e tessuti (aplasia midollare globale e processi
leucemici).
Classificazione patogenetica dell’anemia aplastica acquisita
1. Distruzione delle cellule staminali o alterazione del microambiente
(anemia+neutropenia+piastrinopenia = aplasia midollare).
2. Distruzione delle cellule staminali commissionate in senso eritroide
(farmaci come cloranfenicolo, anti-istaminici, alchilanti; radiazioni
ionizzanti; infezioni; sostanze chimiche come benzolo, fertilizzanti,
insetticidi).
Tali fattori causali possono determinare l’insorgenza di aplasia midollare
globale, ma possono anche determinare un’anemia aplastica selettiva senza
che vengano coinvolte la granulopoiesi e la piastrinopoiesi.
L’infezione virale più frequentemente associata ad anemia aplastica è
quella causata dal parvovirus umano B19 (agente etiologico della V
malattia in età infantile e di una sindrome poliartralgica nell’adulto) che ha
uno specifico tropismo per le cellule eritroidi, arrestandone la replicazione
in fase S.
Terapia: negli individui immunodepressi può essere efficace l’infusione di
Ig polispecifiche ad alte dosi.
3. Orientamento unilaterale della cellula staminale (leucemie acute, sindrome del 5q-, LMC).
4. Invasione midollare in corso di affezioni linfoproliferative (mieloma
multiplo per espansione plasmacellulare intramidollare) con possibile
interessamento della granulopoiesi e della piastrinopoiesi.
5. Insufficiente produzione di Eritropoietina (insufficienza renale acuta
o cronica).
5. Autoaggressione anticorpale o cellulare anti-eritroblastica caratterizzata da assenza di eritroblasti nel midollo (eritroblastopenia selettivva o “pure red cell aplasia” [PRCA]).
I fattori causali sono:
a) autoanticorpi IgG diretti contro gli eritroblasti e/o le CFU-E e
BFU-E;
b) inibizione cellulare della eritropoiesi per la presenza di linfociti
CD8+ (Ia+) con attività inibitoria nei confronti delle CFU-E
autologhe attraverso il rilascio di citochione mielosoppressive (IFNgamma, TNF-alfa).
La PRCA insorge in età adulta o anziana ed, in alcuni casi, si associa
alla LLC.
c) autoaggressione anticorpale anti-eritropoietina (rara variante della
PRCA).
Clinica
L’anemia aplastica può insorgere ad ogni età e la sintomatologia dipende
dalla rapidità con cui si è instaurata (anemia acuta o cronica, con forme di
passaggio da un quadro severo ad uno lieve) e dalla sua entità. Sulla base
della causa patogenetica, l’anemia sarà isolata o si assocerà al quadro
clinico della malattia di cui fa parte.
Parametri di laboratorio
Riduzione del livello di emoglobina, del n. dei globuli rossi e dell’Hct
(anemia mormocromica e normocitica). I reticolociti sono ridotti sia in
percentuale (< 0.05%; < 25.000/mmc) sia in numero assoluto, fino ad
essere assenti.
Aumento della sideremia e della ferritinemia con riduzione della
transferrinemia insatura.
Diagnosi
Mielobiopsia e biopsia osteomidollare .Midollo normocellulato con
riduzione o scomparsa degli eritroblasti.
Terapia
Patogenetica e sostitutiva.
La terapia immunosoppressiva con cortocosteroidi, ciclosporina (5-10
mg/kg/die), ciclofosfamide, Ig ad alte dosi o globulina antitimocitaria è
utilizzata con successo terapeutico in percentuali variabili tra il 50-80% dei
casi.
Anche la PRCA prevede l’uso dei corticosteroidi ad alte dosi (1 mg/kg) e
nei casi resistenti o in quelli responsivi ma recidivanti, l’associazione
cortisone+ciclofosfamide o azatioprina si è dimostrata efficace.
L’incremento dei reticolociti si osserva dopo 1-3 settimane di terapia.
Un’altra opzione terapeutica è il trapianto allogenico con un
condizionamento ciclofosfamide e globulina antitimocitica piuttosto che
ciclofosfamide ed irradiazione, poiché quest’ultima è causa di tumori
secondari.
La terapia sostitutiva è trasfusionale (globuli rossi concentrati, meglio se
privi di leucociti e piastrine).
Anemia da malattia cronica
La anemia secondaria a malattie croniche come i processi infettivi,
autoimmuni o tumorali è di frequente riscontro nella pratica clinica. La sua
patogenesi è secondaria al rilascio di citochine pro-infiammatorie cone
TNF-alfa, IL-6 e IFN-gamma ad azione inibente la eritropoiesi per
attivazione di geni proapoptotici come la proteina apoptotica Fas
(CD95/APO), membro della famiglia TNF-alfa.
Anemia sideropenica e ricambio del ferro
Il fattore patogenetico fondamentale dell’anemia sideropenica è la
riduzione della sintesi di emoglobina. Pertanto la eritroblastogenesi, la
produzione dei globuli rossi e la sopravvivenza eritrocitaria non sono
alterate.
L’anemia sideropenica è ipocromica e microcitica.
Ferro dei depositi: ferritina (v.n. 20-200 μg/l) ed emosiderina. Il ferro
ferritinico è trivalente e diviene biodisponibile dopo riduzione a ferro
bivalente.
Ferro circolante: Sideremia (v.n. Uomo 70-200 μg/l; donna 60-170 μg/l) e
transferrina (TIBC v.n. 250-430 μg/ml).
Il ferro circola sotto forma di emoglobina nei globuli rossi maturi, dopo
120 giorni, quando gli eritrociti vengono fagocitati dal SRE, il ferro viene
liberato dalla molecola emoglobinica. A questo punto, esso è in parte
immagazzinato nel SRE come ferritina o emosiderina, ma per la maggior
parte viene liberato nel plasma e di nuovo legato alla transferrina. Una
piccola quota viene utilizzato dal fegato e da altri tessuti, per la sintesi di
enzimi eminici (citocromi) e proteine (mioglobina).
Fattori etiologici: nelle donne le cause più frequenti sono le
menometrorragie (mestrazioni abbondanti e prolungate) e la gravidanza;
negli uomini la causa più frequente è la patologia gastroduodenale (ulcera
duodenale, melena, ematemesi, varici esofagee, cancro gastrico, ernia
iatale, emorroidi, cancro del colon ecc.).
Anche le attività sportive intense (perdita di ferro con il sudore,
microperdite di emoglobina e/o eritrociti con urine e feci) possono essere
fattori causali di anemia sideropenica.
Clinica: astenia, pallore, difficoltà di concentrazione, disturbi
neuropsichici (il ferro entra nella sintesi della tiroxina-idrossilasi, della
triptofano-idrossilasi e delle monoamono-ossidasi).
A carico dei tessuti epiteliali si osserva lingua liscia ed arrossata. Stomatite
angolare (ulcerazioni o fissurazioni agli angoli della bocca). Disfagia.
L’associazione disfagia, stomatite angolare, anormalità della lingua ed
anemia ipocromica prende il nome di S. di Plummer-Vinson.
“Gastrite” (inteso in senso anatomo-patologico) atrofica con riduzione
della secrezione cloridro-peptica.
La siderocarenza è causa di deficit funzionale dei linfociti T e dei
granulociti neutrofili.
Anemia Perniciosa
La vit. B12 è ubiquitaria ed i suoi depositi si trovano nel fegato, nel rene,
nel pancreas, nel cuore e nella milza.
Le forme attive della vit. B12 sono i coenzimi adenosilcobalamina e
metilcobalamina. La prima catalizza la reazione L-metilmalonilcoenzimaA a succinilcoenzima-A, la seconda è il coenzima della metionina sintetasi
che catalizza la reazione 5-metiltetraidrofolato a tetraidrofolato.
Le conseguenze del deficit di vit. B12 realizzano un deficit di sintesi del
DNA e della metionina, essendo il tetraidrofolato essenziale per la sintesi
della timidina.
Patogenesi: gastrite cronica atrofica autoimmune o tipo A [che
coinvolge il fondo (cellule parietali gastriche secernenti acido cloridrico e
fattore intrinseco-F.I.) ed il corpo (cellule zimogeniche secernenti
pepsinogeno) dello stomaco, risparmiando l’antro cellule (producenti
gastrina)] caratterizzata da autoanticorpi diretti alla subunità beta
dell’enzima H+/K+ATPase della cellula parietale gastrica ed anti-F.I.,
acloridria, bassi livelli sierici di pepsinogeno ed alta concentrazione sierica
di gastrina derivante da iperplasia delle cellule producenti gastrina o
gastrite cronica antrale non autoimmune o tipo B associata ad infezione
da Helicobacter pylori caratterizzata da basse concentrazioni di gastrina
per la distruzione delle cellule producenti gastrina.
Quadro clinico: anemia ed alterazioni neurologiche.
L’anemia perniciosa è una malattia a carattere ereditario ed
autoaggressivo, poiché il movimento autoimmune è rivolto contro le
cellule parietali della mucosa gastrica e contro il F.I. con conseguente
atrofia gastrica e mancata produzione di F.I.
Gli anticorpi agiscono impedendo il legame fra vit. B12 e F.I. oppure
l’assorbimento del complesso B12-F.I. a livello della mucosa ileale.
L’anemia perniciosa insorge prevalentemente dopo i 50 anni e colpisce
indifferentemente i due sessi.
Il paziente presenta un colorito bianco-giallastro (cera vecchia). Può
lamentare bruciore e parestesie linguali associate ad ipo-atrofia delle
papille (glossite di Hunter). Può, inoltre, presentare andatura pareticospastica come conseguenza delle lesioni neurologiche dei cordoni laterali e
posteriori del midollo spinale.
Parametri di laboratorio: Anemia macrocitica e normocromica con
riduzione del numero assoluto dei reticolociti. Il livello emoglobinico può
essere fortemente ridotto (3 g/dl). Il numero dei leucociti e delle piastrine è
normale o ridotto.
Esame dello striscio di sangue periferico: si osservano i macroovalociti e
l’ipersegmentazione dei nuclei dei granulociti neutrofili.
Aspirato midollare: prevalenza di eritroblasti basofili e policromatofili con
caratteristiche megaloblastiche (espressione di eritropoiesi inefficace). La
serie granulocitopoietica si presenta con predominanza di metamielociti di
dimensioni gigantesche.
Iperbilirubinemia indiretta, aumento della LDH (espressione di
eritroblastolisi intramidollare).
La somministrazione di vit. B12 marcata con 57Co evidenzierà un
assorbimento intestinale della viatamina inferiore al 20% (test di Shilling).
Diagnosi: achilia gastrica istamino-resistente, documentazione bioetica
dell’atrofia gastrica, anticorpi anti-F.I. nel siero e nel succo gastrico.
Nei pazienti con anemia perniciosa vi è un elevata incidenza di carcinoma
gastrico.
Terapia : somministrazione di vit. B12 per via parenterale. La dose
consigliata è di 1000 mcg settimanalmente per 4-6 settimane e
successivamente ogni 30-90 giorni, come terapia di mantenimento. Se il
paziente presenta lesioni neurologiche si somministrano 1000 mcg una
volta la settimana per almeno 6 mesi.
Anemia megaloblastica da deficit di acido folico
I folati sono presenti nella verdura fresca e nelle carni (fegato e rene) e
nelle uova. Queste vitamine sono tremolabili ed idrosolubili. Il fabbisogno
aumenta nell’infanzia e nel 3° trimestre di gravidanza.
La sede di assorbimento è il duodeno ed il primo tratto del digiuno.
L’acido folico è assorbito come tale, mentre i folati subiscono la
conversione intraluminale enzimatica in acido folico.
L’acido folico assorbito è trasformato nella mucosa intestinale ed a livello
epatico in N5metil-tetraidrofolato.
L’acido folico è veicolato dall’albumina e da una α2-macroglobulina (c.n.
6-21 μg/l).
La forma attiva dell’acido folico è il metil-tetraidrofolato che è convertito
a tetraidrofolato ad opera della vit. B12. Il tetraidrofolato catalizza la
reazione di conversione dell’uridina in timida, indispensabile per la sintesi
del DNA; inoltre è responsabile della degradazione di un catabolita della
istidina, l’acido formiminoglutammico (FIGLU) a glutammato.
L’aumentata escrezione di FIGLU basale e dopo carico di istidina viene
sfruttata per porre diagnosi di deficit di acido folico.
Clinica : sintomi e segni di anemia cronica. Rare le alterazioni
neuropsichiche. Presenti le alterazioni neurologiche.
Laboratorio: Anemia macrocitica e normocromica con reticolocitopenia.
Ai fini diagnostici è utile il dosaggio dei folati nel siero (< 3μg/l) e negli
eritrociti (< 150 μg/l).
Terapia: 200 μg/die di acido folico oppure 1-2 mg/die per os per 2-3
settimane.