Neurolettici e Ansiolitici Meccanismo d’azione degli Antipsicotici Dopamina: non semplice intermedio della biosintesi di noradrenalina ma un importante neurotrasmettitore nei neuroni con bassa attivita “ – idrossilasica” Recettori dopaminergici: presenti in SNC responsabile: Attivismo – Consapevolezza – Affettività – Funzioni Autonome D2 - Antagonisti azione antipsicotica con effetto extrapiramidale Cocaina, Amfetamine, L-DOPA: Dopamina psicosi (paranoia) Eccesso di attività dopaminergica (Sist. limbico e Corteccia) crisi schizofreniche e maniacali Biochimismo: non chiaramente dimostrabile solo indirettamente dall’ azione dei farmaci (!!!) Classificazione dei recettori della Dopamina Localizzati princip. su Neuroni Colinergici e Interneuroni GABAergici Pre-sinaptici: D2 simili Post-sinaptici: D1 e D2 simili Tecniche di biologia molecolare: Individuati con ligandi specifici marcati Isolato il gene codificante la sequenza proteica Clonati 5 sottotipi recettoriali (DNA riconbinante) D1 D5 D1 simili adenilato ciclasi fosfolipasi C nn AA = 447 idem D1 D2 D3 D2 simili adenilato ciclasi permeab K permeab Ca ? agonista sel.: Quinpirolo 1 D4 adenilato ciclasi Antag.: clozapina BIOSINTESI e CATABOLISMO delle catecolamine: è di fondamentale importanza per il meccanismo d’azione. Vedere nel Clementi. Fig. 12-6 Farmaci del Sistema Dopaminergico AGONISTI: HO 7 3 N H N HO H 1 HO NH HO H HO R(+) SKF 38393 (D globale ) Diidresidina (D-globale) 2-(N-feniletil-N-propil)amino-5-idrossi tetralina (D 2) ANTAGONISTI: Cl 7 3 N CH3 HO 1 Sulpiride (D2) R(-) SCH 23390 (D2) BLOCCANTI REUPTAKE DI Clozapina (D4 > D2) DA 2 Cocaina Fluossetina (5HT > DA) Mazindolo 3 EFFETTI SECONDARI 1. Chemiorecettrice Trigger Zona (CTZ) D2 antagonisti antiemetici (anestesia generale) 2. Alterazioni endocrine su ACTH, GH, ADH, MSH: Ginecomastia e Galattorrea 3. Recettori periferici di Dopamina D2 in gangli simpatic: controllo pressione arteriosai D1 in arterie: vasodilatazione D1 nei capillari preglomerulari: dilatazione, aumento natriuresi D2 inibitori del tono adrenergico: bilancio idrosalina 4 Barriera Emato-Encefalica (BEE) Blood-Brain Barrier (BBB) Protezione del tessuto nervoso: Sostanze a media ed alta polarità l’attraversano difficilmente Legami con le proteine: impediscono l’assorbimento Endotelio capillari del SNC: privo di pori e fenestrature rivestito quasi ininterrottamente da cellule gliali Liquido cefalorachidiano: privo di macromolecole irrora solo superficialmente la massa cerebrale Artifici per Scavalcare la BEE 1. Latenziazione: mascheramento di gruppi idrofili es: Eroina -------- Monoacetilmorfina --------- Morfina 2. Sistema di rimessa chimica: sfrutta particolari proprietà metaboliche del neurone: H H NH Farmaco ossidasi NH N + N R R Farmaco H2H idrolasi Farmaco (es.: L-DOPA , Feniletilamina) 5 Antipsicotici : Meccanismo d’ azione Agiscono sul sistema dopaminergico, ma non sempre selettivi. Effetti collaterali: (extrap.) Se selettivi: perdita di postura, tono muscolare e mobilità ovvero: distonie, parkinsonismo, atassia es.: clozapina minor effetti collaterali Differenze da altri farmaci attivi sul SNC: Neurolettici: depressivi come anestetici e ipnotici talvolta ipnoinducenti, ma non anestesia e paralisi respiratoria neanche a dosaggi elevati Antidepressivi: non euforia (dislettici) né abuso e dipendenza Non danno tolleranza: solo dopo anni con i più potenti si ha tolleranza per effetti collaterali 6 Scoperta delle Fenotiazine: Neurolettici Triciclici Nel 1952: ricerca di nuovi antistaminici epr eliminare effetti collaterali: sedazione e anticolinergico Cl Atistaminico Prometazina CH3 X C CH3 C N S CH3 X CH2 CH N CH3 CH3 Eter 5 4 S 7 Clorpromazina 1 2 N 9 2-cloro-9-(3-dimetilamino propil)-9H-fenotiazina Cl CH2 CH2 CH2 CH3 N CH3 HO HO S S HO N H Cl N N H F F HO N CH3 CH3 Clorpromazina Dopamina Cl Cl H Clorpromazina + Dopamina N CH3 N H CH3 H O N cis - Clorprotixene CH3 CH3 S Cl Cl NN H3C CH3 N H CH3 CH3 Butirrofenoni N S N O S trans - Clorprotixene Butirrofenoni + clorpromazina F R1 N R1 N N N OH H N CH3OOC CH3OOC OCOR3 OR2 OR2 Reserpinici OCOR3 Reserpinici 7 Neurolettici a lunga durata Forme depot CH2CHCH2 NMe2 La durata d’azione dipende fortemente dalla catena laterale. Nei derivati piperidinici e piperazinici la N demetilazione è più lenta la deamminazione ossidativa difficile CH3 (CH2)n N CH3 CH2CH2CH2 N N CH3 CH2CH2CH2 N N CH2CH2 OH O CH2CH2CH2 N Promazine: Durata breve e maggiori sedazione e disturbi vegetativi Ridazine Durata e spettro intermedi n = 2 se attacco in 2 n=1 “ “ 3 N CH2CH2 O C R Perazine Fenazine Durata maggiore Scarsa sedazione ed effetti vegetativi Sindrome extrapiramidale Forme depot (i.m.) 1 – 4 settimane R = C9H19 decanoato R = C5H11 enamtato 8 Metabolismo dei fenotiazinici 1 Catena laterale dimetilamino.propilica: N-dealchilazione ossidativa deamminazione ossidativa (MAO) R CH2CH2CH2 NMe2 R CH2CH2CH2 NHMe R CH2CH2CH2 NH2 R CH2CH2COOH 2 N 10 Dealchilazione ossidativa: S S N CH3 CH CH2 CH2 N Cl CH2 CH2 CH2 CH3 N CH3 OH N Cl H N CH3 3 Ossidrilazione in 7 e coniugazione con solfato, glucoronato e metilaz.: O HO N R O Cl N R 4 S-ossidazine a solfossido ed a solfone 5 N-ossidazione dell’ azoto dimetilamminico O S S S Cl N Cl R 9 Butirrofenoni Scoperti nel tentativo di preparare derivati della meperidina (amalgesico): O F COOC 2H5 CH3 OCOC 2H5 N CH3 Meperidina OR C CH2 CH2 CH2 N N Cl Aloperidolo R = H " Decanoato R = C 9H19 -CO Prodine O O O F C CH2CH2 CH2 N N F NH C OH CH2CH2 CH2 N CF3 Droperidolo Trifluoperidolo O O F C CH2 CH2 CH2 NH N N Spiperone Relazioni struttura/proprietà: 1 Essenziale: Gruppo fenilico distanziato di 4 C dall’ N basico piperidinico 2 Essenziale: il fluoro in para (solo un composto con O-Me) 3 Sostituz. C=O con C=S o C=CH2 Riduzione C=O a CH-OH diminuzione attività Sostit. C=O con -O4 Allungamento, accorciamento o ramificazione: riduzione o perdita attiv. 10 Didenilbutilpiperidine Più lunga durata d’ azione : Nelle forme esacerbate di schizzofrenie e nelle ricadute Disturbi extrapiramidali O F C HCH2 CH2 CH2 N N NH Sindrome di Tourette: tic facciali ed emissione di suoni Pimozide F OH F C HCH2 CH2 CH2 N CF3 Anche per os 20-160 mg /settimana Cl F Penfluridolo N F C HCH2 CH2CH2 N NH Micronizzato i.m. 1-10 mg / settim O Fluspirilene F 11 (Piperazinil) Dibenzazepine Interessante la CLOZAPINA per la selettività D4 priva di effetti extrapiramidali e sedazione presenta agranulocitosi Clozapina 8-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina 1 a N f e b c N d 4 4 N Loxapina 2-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]dibenzossazepina b e f a O 1 Clotiapina 2-cloro-11-(4-metil-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]dibenzotiazepina 12 ANSIOLITICI Benzodiazepine Controllo diurno degli stati ansiosi, moderati o gravi, in pazienti nevrotici Attivi anche contro lo stress in soggetti normali (abuso) Barbiturici in disuso Diolici e Chinozaline: fra barbiturici e Bzd Anche miorilassanti: N trattamento crisi di astinenza in alcolizzati in schizofrenia cronica e altre manie N NR2 N O Cl Cl R2NH C6H5 + C6H5 NHCH3 N CH2Cl N O Cl N CH2Cl H2NCH3 N Cl Cl NHCH3 O + N O Cl H C6H5 C6H5 C6H5 ClCO O N C N CH2Cl NH2 CH2Cl Cl O H H NH2 H2N OH C N OH Cl C O C6H5 C6H5 C6H5 O Clordiazepossido H N C N Cl O Chinazolina H Cl H2NCH3 C6H5 Presunta attività SNC H CH2Cl N NHCH3 N + H H N Cl OH CH2Cl N - H2O Chinazolina O C6H5 13 Sintesi Generali O NH2 H R Cl N O R Cl Cl Cl Cl C O C O C6H5 C6H5 O R EtO NH2 H R' O N O N R' ' X R R N Cl N Cl C6H5 C6H5 Trasposizione di Smiles: 3 idrossi derivati + H + H N H H NHCH3 NHCH3 N OH OH2 N Cl Cl O C6H5 N C6H5 O N N Cl O C6H5 O (CH3CO)2O H O N OH Cl H2O H - N (OH ) N Cl C6H5 H O O N H Cl N C6H5 O N C6H5 O O C CH3 14 15 Meccanismo d’ azione delle 1,4-benzodiazepine Agiscono Allostericamente sui recettori GABAA (vedi Poletti Cap. 21) Come agonisti della subunità : , identificate come recettori delle BDZ Respo nsabili della molteplicità degli effetti N.B. AGONISTI: affinità per il recettore Produzione di variazione conformazionale che facilita la risposta del legando fisiologico (GABA) (Attività intrinseca) AGONISTI INVERSI: affinità per il recettore Variazione conformazionale che riduce la risposta del legando fisiologico ANTAGONISTI: affinità per il recettore Nessuna variazione conformazionale, tuttavia impediscono competitivamente il legane dell’ agonista al recettore 16 Chimica e Relazioni Struttura / Proprietà (SAR) PARTE FARMACOFORICA: ESSENZIALE PER L’ ATTIVITÀ Sistema benzo-azepinico: responsabile di interazioni Fenile in 5 (o 2-piridile) D4-5 : irrigidimento ottenibile anche per fusione con sistema ciclico (es.: Ossazolam, Allossazolam, Ketazolam, …) Conformazione 3S ‘a’ : sostituente in C3 in posizione pseudoequatoriale MODIFICAZIONI POTENZIANTI O INFLUENZANTI LA FARMACOCINETICA: Sostituente elettron-attrattore in 7 : Cl (NO2, Br, …) Fl , Cl in 2’ (in altre posizioni diminuisce attività) Irrigidimento N1-C2 : parzialmente assicurato da risonanza con C=O Assicurato da fusione con cicli: midazolam, triazolam Aumento di idrofilia: N1 demetilazione: N-desmetil diazepam 3 ossidrilazione e 3 carbossilazione Riduce tempo di induzione e Diminuisce t1/2 17 Antistaminici del difenilmetano Ad azione psicorilassante Idrossizina pamoato ( Atarax) Potente antistaminico a lunga durata d’azione Pronunciata componente sedativa Ansiolitico e psicorilassante in nevrosi leggere Non miorilassante Modesto effetto antispastico atropino-simile Probabile effetto anticolinergico nel Sistema Reticolare Attivante Azaspirodecandioni BUSPIRONE 8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dione. Ansiolitico con modesta componente sedativa Efficacia simile a diazepam Dà minor tolleranza e dipendenza Azione più specifica e differenziata sui sistemi mono-aminergici: Inibisce sistema serotoninergico Favorisce “ dopaminergico e noradrenergico (centrali) 18 Ansia : natura complessa convolgente numerosi neurotrasmettitori 19