Pembrolizumab - MSD (molecola vincitrice)

Pembrolizumab (Keytruda®)
Premio Galeno Italia 2015
Pembrolizumab ( MK3475) è un anticorpo monoclonale IgG4,
umanizzato, ad alta affinità, anti PD-1
Exerts dual ligand blockade of the PD-1 pathway
Similar reactivity to human and other primate PD-1, no reactivity to mouse
or rat PD-1
Humanized IgG4 – no cytotoxic (ADCC/CDC) activity
Contains stabilizing S228P sequence alteration
•Pembrolizumab inibisce l’inibitore (PD-1)
•Bloccando l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi naturali (PD-L1 or PD-L2)
rompe il meccanismo di immunotolleranza nei confronti del tumore e
riattiva l’immunosorveglianza
2
Pembrolizumab: Meccanismo di Azione:
Presentazione degli
antigeni tumorali
Antigeni
di derivazione
tumorale
PD-L1
Cellule dentritiche
presentanti l’antigene
APC
Tumore
Attivazione delle
cellule –T nei
linfonodi
PEMBROLIZUMAB
PD-L1
PD-1
Riattivazione di
cellule -T effettrici
Cellule T effettrici CD8+
(Linfociti T citotossici, CTL)
•CD4+TH1
(T helper cell)
Perforine
Granzyme
•IFN-γ
IL-2
Pembrolizumab previene l’anergia e la morte delle
cellule T effettrici, mediata dal legame
del recettore PD-1 con il ligando PD-L1
3
•Zou W et al. Nat Rev Immunol. 2008;8:467–477. Chen DS et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580–6587.Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012; 12:252–264. Kamphorst AO
et al. Curr Opin Immunol. 2013;25:1–8. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134–144.Amarnath S et al. Sci Transl Med. 2011:3:111ra120 Liu CC et al. N Engl J Med.
1996 ;335:1651-1659
“Hallmarks of Cancer”: 10 anni dopo
Capacità
di autosostenere
proliferazione
cellulare
Evasione della
soppressione
della crescita
Alterazione
del metabolismo
cellulare
Inattivazione
del sistema
immunitario
Resistenza
alla morte
cellulare
lmmortalizzazione
cellulare.
Tipologia di
Infiammazione
promossa
e modulata dal tumore
Instabilità genomica
e mutazioni
Angiogenesi
Abilità di
invasione
e metastatizzazione
Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144:646-674.
Pembrolizumab in Melanoma
Keynote 002
Pembrolizumab vs chemotherapy
(ipi-treated)
Keynote 006
Pembrolizumab vs Ipilimumab
(ipi-naïve)
Keynote 001
Pembrolizumab, Ph 1b
KeyNote 006 (PhIII): pembrolizumab vs ipilimumab
OS @ IA2
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy
PFS
Median
(95% CI), mo
Rate at
6 mo
Rate at
9 mo
Mean,a
mo
HR
(95% CI)
P
Pembro 2 Q3W
2.9
(2.8-3.8)
34%
24%
5.4
0.57
(0.45-0.73)
<0.0001
Pembro 10 Q3W
2.9
(2.8-4.7)
38%
29%
5.8
0.50
(0.39-0.64)
<0.0001
Chemotherapy
2.7
(2.5-2.8)
16%
8%
3.6
—
—
Arm
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy
Eventi Avversi
KeyNote 002 (PhIII): pembrolizumab vs chemotherapy
Qualità di vita (EORTC QLQ-C30)
Change From Baseline to Week 12 In HRQoL
•Global Health Status/Quality of Life Scalea
• Difference in least squares mean change
from baseline at week 12
– Pembrolizumab 2 mg/kg vs chemotherapy:
6.52, P = 0.011
– Pembrolizumab 10 mg/kg vs chemotherapy:
6.57, P = 0.009
– Pembrolizumab 10 mg/kg vs 2 mg/kg:
0.04, P = 0.986
•aA higher score denotes better HRQoL or function, and a higher negative score denotes worse HRQoL or functions.
•Analysis cut-off date: May 12, 2014.
Paradigma delle risposte all’immunoterapia
nello scenario della lotta contro i tumori.
Andamento della sopravvivenza
•% Survival
Combinazion
e
Monoterapia con
anti-PD-1
•SoC
•Time
Pembrolizumab : combinazioni possibili
Combination regimen
Phase
Indication
Entinostat + Pembrolizumab
Ph1b/2
Melanoma
NSCLC
GR-MD-02 + Pembrolizumab
Ph 1
Melanoma
VigilTM + Pembrolizumab
Pilot
Melanoma
RT+Pembrolizumab
Ph 2
SCC
Melanoma
IFNa2b + Pembrolizumab
Ph 1/2
Melanoma
Hyper-Acute + Pembrolizumab
Pilot
Melanoma
CAVATAK + Pembrolizumab
Ph 1
Melanoma
PLX3397 + Pembrolizumab
Ph 1/2
Solid Tumors
SD101 + Pembrolizumab
Ph 1
Melanoma
IL-2 + Pembrolizumab
Ph 1
Melanoma
Ipilimumab + Pembrolizumab
IFN-alfa 2b + Pembrolizumab
Ph 2
Melanoma
RCC
Peg-IFN + Pembrolizumab
Ph 1
Melanoma
T-VEC + Pembrolizumab
Ph 3
Melanoma
PV-10 + Pembrolizumab
Ph 1/2
Melanoma
pIL12 + Pembrolizumab
Ph 1
Melanoma
Trametinib + Dabrafenib + Pembrolizumab
Ph 1/2
Melanoma
Helper Peptide Vaccine + Pembrlolizumab
Ph 1/2
Melanoma
Aldesleukin+Fludarabin+Cyclo+ yTIL +
Pembrolizumab
Ph 2
Melanoma
Lenvatinib + Pembrolizumab
Ph 1/2
Melanoma
Ziv-aflibercept + Pembrolizumab
Ph 1
Solid Tumors
AM 0010 + Pembrolizumab
Ph 1
Solid Tumors
Ph 1
Solid Tumors
12
ID-LV-305 + Pembrolizumab
ClinicalTrial.gov, 09 Nov 2015
Studi Clinici in corso
nelle diverse tipologie di malattie neoplastiche
MSD, proprietary
Grazie per l’attenzione !