Dapoxetina - Società Italiana di Andrologia

L’EIACULAZIONE PRECOCE 2.0
Dapoxetina: cosa abbiamo
imparato dal 2009 ad oggi?
Ottavio Sicuro
Azienda Ospedaliera
Reggio Calabria
Dapoxetina
Caratteristiche biochimiche
Dapoxetina [LY 210448], un inibitore selettivo della ricaptazione
della serotonina (SSRI), è strutturalmente simile alla fluoxetina
Dapoxetina è il D-enantiomero del LY 243917 ed è 3.5 volte più
potente come inibitore della ricaptazione della serotonina rispetto
al L-enantiomero
Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:301-309
MECCANISMO DI AZIONE
Dapoxetina aumenta i livelli di serotonina nello spazio sinaptico
attraverso l’inibizione della ricaptazione all’interno del terminale
assonale
SOGGETTO CON EP
DAPOXETINA
Farmacocinetica comparativa di
dapoxetina vs. altri SSRI
Dapoxetina
Dapoxetina mostra il profilo farmacocinetico più veloce di tutti
gli SSRI
Dapoxetina
Caratteristiche farmacocinetiche
Dopo la somministrazione di una singola dose orale di 30 o 60 mg
dapoxetina viene assorbita rapidamente, raggiungendo il picco di
concentrazione plasmatica entro 70-80 min (Tmax)
Somministrazione on demand
Dapoxetina
Caratteristiche farmacocinetiche
Le concentrazioni non cambiano dopo
somministrazioni giornaliere per più giorni consecutivi
Modi N et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:301-309
Dapoxetina
Caratteristiche farmacocinetiche
Le concentrazioni plasmatiche di dapoxetina non vengono
significativamente alterate dall’assunzione di un pasto ad alto
contenuto di lipidi
Dresser et al. J Clin Pharmacol 2006;46:1023-1029
Dapoxetina: Studi clinici randomizzati (RCT)
più di 6.000 pazienti
Numero dello studio
Descrizione
Soggetti arruolati
Centri
C-2002-012 (012)
C-2002-013 (013)
Trial di Fase III di 12 settimane su dapoxetina al
bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado
moderato o grave
2.614
121 centri in USA
C-2002-014 (014)
Estensione in aperto degli studi 012 & 013 con una
durata di 9 mesi
1.774
121 centri negli USA
R096769-PRE-3001
(3001)
Trial di Fase III di 24 settimane su dapoxetina al
bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado
moderato o grave
1.162
143 centri in Europa,
America Latina, Messico,
Canada, Israele e Sud Africa
R096769-PRE-3002
(3002)
Trial di Fase III di 9 settimane sugli effetti della
sospensione di dapoxetina per il trattamento dell’EP
dopo somministrazione cronica giornaliera e dopo
somministrazione al bisogno
1.238
91 centri negli USA e
Canada
R096769-PRE-3003
(3003)
Trial di Fase III di 12 settimane su dapoxetina al
bisogno negli uomini con eiaculazione precoce di grado
moderato o grave
1.067
52 centri in Asia e Australia
Analisi integrata degli studi di Fase III di
dapoxetina
Analisi integrata dei cinque studi di Fase III di dapoxetina
•
012 & 013 (studi USA), 3001, 3002 e 3003
Endpoint inclusi nell’analisi integrata:
•
•
•
IELT (dati sulla settimana 12 raggruppati [012, 013, 3001, 3003])
Eventi avversi
Outcome riportati dai pazienti (raggruppati per settimana 9 [3002]
e 12 [012, 013, 3001,3003])
•
•
•
•
•
Percezione del controllo sull’eiaculazione
Soddisfazione nei rapporti sessuali
Distress personale e difficoltà interpersonali associati
all’eiaculazione
Pro della partner
Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C)
IELT
Forest plot of intravaginal ejaculation latency time for dapoxetine versus placebo
Percentuale dei soggetti che riportano un controllo
sull’eiaculazione “buono” o “molto buono”
Percezione del controllo sull’eiaculazione
“Durante l’ultimo mese, come descriveresti il controllo sull’eiaculazione durante
i rapporti sessuali:” (molto scarso, scarso, modesto, buono, molto buono)
50
Molto buono
Buono
40
*
32.4%
*
30
26.2%
8.0
4.3
20
12.4%
10
0
24.4
1.7
21.9
0.3%
Placebo
(n = 1.853)
0.6%
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 1.614)
Basale
*P <0.001 vs placebo.
0.4%
(n = 2.101)
10.7
Placebo
(n = 1.682)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 1.489)
(n = 1.893)
Endpoint
McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)
Percentuale dei soggetti che riportano una soddisfazione
nei rapporti sessuali “buona” o “molto buona”
Soddisfazione nei rapporti sessuali
“Durante l’ultimo mese, come descriveresti la soddisfazione nei rapporti sessuali:”
(molto scarsa, scarsa, modesta, buona, molto buona)
50
*
45.5%
Molto buono
Buono
*
37.9%
40
11.8
8.1
30
25.6%
3.6
20
14.8%
14.8%
2.5
3.0
10
33.7
29.8
13.8%
2.7
22.0
12.3
11.8
11.1
0
Placebo
(n = 1.853)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 1.614)
Basale
*P <0.001 vs placebo.
(n = 2.101)
Placebo
(n = 1.682)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 1.489)
(n = 1.892)
Endpoint
McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)
Percentuale dei soggetti che riportano un grado di distress
legato all’eiaculazione “Estremo” o “Parecchio”
Distress personale legato all’eiaculazione
“Durante l’ultimo mese, qual era il grado di distress causato dalla velocità di eiaculazione
durante i rapporti sessuali:” (estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente)
80
60
71.1%
71.3%
20.6
20.2
Estremo
Parecchio
68.9%
19.4
39.7%
40
9.0
50.5
51.1
49.5
*
*
21.1%
6.2
4.5
28.1%
20
30.7
21.9
16.6
0
Placebo
(n = 987)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 742)
Basale
*P <0.001 vs placebo.
(n = 1.235)
Placebo
(n = 909)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 689)
(n = 1.123)
Endpoint
McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)
Percentuale dei soggetti che riportano un grado di difficoltà
interpersonali legate all’eiaculazione “Estremo” o “Parecchio”
Difficoltà interpersonali legate all’eiaculazione
“Durante l’ultimo mese, qual era il grado di difficoltà di relazione con la partner causata
dalla velocità di eiaculazione durante i rapporti sessuali:”
(estremo, parecchio, moderato, lieve, per niente)
50
40
38.8%
35.7%
6.5
30
Estremo
Parecchio
6.8
31.6%
5.4
20.6%
20
4.5
28.9
32.3
26.2
*
16.0%
2.6
10
16.1
13.4
*
10.0%
3.1
6.9
0
Placebo
(n = 987)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 742)
Basale
*P <0.001 vs placebo.
(n = 1.235)
Placebo
(n = 909)
Dapoxetina Dapoxetina
30 mg
60 mg
(n = 689)
(n = 1.123)
Endpoint
McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)
Percentuale dei soggetti che riportano che il problema dell’EP
è “Migliorato” o “Molto migliorato”
Impressione clinica globale del cambiamento (CGI-C)
“Rispetto all’inizio dello studio, descriveresti il problema
dell’eiaculazione precoce come:”
50
Molto migliorato
Migliorato
*
38.9%
40
*
30.7%
30
15.6
10.2
20
14.8%
3.8
10
20.5
23.3
Dapoxetina
30 mg
(n = 1.487)
Dapoxetina
60 mg
(n = 1.889)
11.0
0
Placebo
(n = 1.682)
*P <0.001 vs placebo.
McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; J Sex Med 2009 6 (s2)
Efficacia su soddisfazione sessuale della partner
Eventi avversi più comuni verificatisi in ≥2%
dei soggetti: dati aggregati
25
Placebo
Dapoxetina 30mg
Dapoxetina 60 mg
% pazienti con eventi avversi
22,2
20
15
11
10,9
10
8,8
6,9
4,8
5
5,8
5,6
4,7
3,5
2,2
2,2
3,1
1,7
0,5
4,1
3,9
1,5 2,1
1,2
2
2,3
3,2 2,9
0
Nausea
Cefalea
Capogiro
Diarrea
Sonnolenza Insonnia AffaticabilitàNasofaringite
Interruzioni dovute a Nausea: 0,1% placebo; 0,9% 30 mg; 3,0% 60 mg
Nessun effetto deleterio su funzione erettile o libido, misurato mediante IIEF (International Index of Erectile Function)
McMahon et al. (2008) Presentato all’ESSM/ISSM
Dapoxetina: tollerabilità
La maggior parte degli eventi avversi sono stati di grado lieve o
moderato e si sono verificati durante le prime 4 settimane di
trattamento1
• Gli eventi avversi (EA) più comuni riportati negli studi clinici sono stati nausea,
•
•
•
vertigini, cefalea e diarrea1
L’incidenza di EA è stata più alta nel gruppo 60 mg rispetto al gruppo 30 mg1,2,3
Il tasso di interruzioni del trattamento dovute agli EA è stato di 1.0%, 3.5% e 8.6%
rispettivamente nei gruppi placebo, 30mg e 60mg1
Gli eventi avversi gravi sono stati poco frequenti: 0.6% e 0.5% rispettivamente per
30mg e 60mg di dapoxetina versus 0.9% per placebo1
La tollerabilità di entrambe le dosi di dapoxetina si mantiene anche
con l’uso a lungo termine4,5
In generale, dapoxetina non è associata al peggioramento di altri
aspetti della funzionalità sessuale4
Nessuna evidenza di effetti deleteri sull’umore e sullo stato d’ansia e
di sindrome da sospensione4,6
1. McMahon et al. (2008) Presented at ESSM/ISSM; 2. Pryor et al. (2006) Lancet 368:929-937; 3. Buvat et al. (2009) Eur Urol 4. Casey et al. (2008)
Presented at EAU; 5. Shabsigh et al. (2006) Presented at AUA; 6. Giuliano et al. (2008) Presented at EAU
Negli studi clinici si sono verificati casi di sincope, ma
sono stati giudicati gestibili
• È stata eseguita una revisione approfondita di
Sincope
Placebo
Dapoxetina
[tutti i dosaggi]
n = 2435
n = 5929
Tutti i casi di sincope
2 (0.08%)
30 (0.51%)
Vera sincope con perdita
di coscienza
1 (0.04%)
15 (0.25%)
Con:
• Consegna di Istruzioni al paziente
NON si è più verificato nessun caso
di sincope (somministrazione in 1161 soggetti;
368 soggetti hanno ricevuto 1a dose)
tutti i casi di sincope verificatisi negli studi
clinici e c’è stata una verifica anche da parte
di un Board di esperti esterni: la percentuale
di incidenza è risultata bassa
• La sincope è stata considerata di origine
vasovagale, associata alla riduzione della PA,
all’aumento della FC e a bradicardia
• Nessun caso è stato associato a tachiaritmia
• L’incidenza dei casi di sincope è risultata
maggiore on-site rispetto a off-site, entro le
prime 3 ore di assunzione del farmaco, dopo
la prima dose o in associazione ad altre
procedure dello studio es. prelievo ematico
Sincope con perdita di coscienza
(soggetti trattati con dapoxetina)
# Soggetti
# LOC
%
Fase 1
776
5
0.64
Fase 2
314
1
0.32
Fase 3
4839
9
0.19
Data on file
Istruzioni per il paziente
Deve essere assunto circa 1-3 ore prima dell’attività sessuale
Eseguire un test ortostatico prima di iniziare la terapia
Per evitare rischio di sincope o ipotensione ortostatica informare i
pazienti di:
•
•
•
•
•
•
Data on file
Assumere dapoxetina con un bicchiere pieno d’acqua
Non assumere dapoxetina se sei disidratato
Se hai la sensazione di svenire sdraiati immediatamente
Non alzarti rapidamente dopo essere stato seduto o sdraiato a lungo
Se hai la sensazione di svenire non guidare o utilizzare macchinari
pericolosi
Informa il medico in caso di svenimento durante l’assunzione del farmaco
BUON PROFILO DI TOLLERABILTA’ E SICUREZZA ANCHE NEL POST-MARKETING
Tasso di interruzione del trattamento x EA 1,5%
Dapoxetina non ha interazioni farmacocinetiche con
gli inibitori della fosfodiesterasi-5
Studio crossover, in aperto, randomizzato (n=24 uomini) che
paragona
•
•
•
dapoxetina 60 mg
dapoxetina 60 mg + tadalafil 20 mg
dapoxetina 60 mg + sildenafil 100 mg
Dapoxetina non ha interazioni farmacocinetiche clinicamente
importanti con tadalafil o sildenafil, e le associazioni sono
risultate ben tollerate
Dresser et al. IJIR 2006;18:104-110
Nessun cambiamento nella funzione orgasmica e nel
desiderio sessuale dopo trattamento con dapoxetina
Basale
Endpoint
10
0.1
0.1
0.1
-0.2
0.0
-0.1 Variazione media
dal basale
Score IIEF
8
6
4
2
0
Placebo
Dapoxetina Dapoxetina
60 mg PRN 60 mg QD
Funzione orgasmica
Placebo
Dapoxetina Dapoxetina
60 mg PRN 60 mg QD
Desiderio sessuale
PRN: al bisogno; QD: ogni giorno
Codice dello studio: R096769-PRE-3002 (3002)
Casey et al. (2008) Presented at EAU
Conclusioni
Ad oggi unico farmaco orale approvato per la terapia al bisogno
dell’EP (WHO code “other urologicals”) e va considerato come
prima scelta nel trattamento dell’EP primaria
La farmacocinetica ne permette l’uso al bisogno
Non necessita di un periodo finestra per manifestare la sua efficacia
e non presenta il rischio di sviluppare sindrome da astinenza dopo
la sospensione
Gli studi clinici ne hanno valutato gli effetti su IELT e anche sugli
outcome riportati dal paziente
E’ ben tollerato, non ha mostrato effetti negativi sulla sfera sessuale
e non ha effetti su ansia e depressione
Il 60 mg è più efficace, a fronte di maggiori effetti collaterali
Importanza del follow-up