Trapianto allogenico di CSE

CELLULA STAMINALE EMOPOIETICA
• E’ UNA CELLULA IN GRADO DI AUTORIGENERARSI
ED E’ PLURIPOTENTE.
• CELLULA IN GRADO DI PRODURRE TUTTE LE
CELLULE MIELOIDI (GLOBULI ROSSI, PIASTRINE,
GLOBULI BIANCHI) E LINFOIDI (LINFOCITI).
• ANTIGENE DI SUPERFICIE CARATTERISTICO: CD34
FREQUENZA DELLE CELLULE
STAMINALI CD34
• MIDOLLO OSSEO:
CONDIZIONI BASALI
STIMOLATO
1%
5%
• SANGUE PERIFERICO
CONDIZIONI BASALI
STIMOLATO
0.1%
1%
TRAPIANTO DI CELLULE
STAMINALI EMOPOIETICHE
E’ LA TRASFUSIONE DI CELLULE
STAMINALI EMOPOIETICHE PRELEVATE IN QUANTITA’ ADEGUATA DA
UN DONATORE IDONEO (TRAPIANTO
ALLOGENICO) O DAL PAZIENTE
STESSO (TRAPIANTO AUTOLOGO)
Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
condizionamento
mieloablativo
cellule staminali
emopoietiche
chimerismo completo
Regimi di condizionamento per
trapianto allogenico
Ablativo full-dose
- 16 mg/kg Busulfano
- > 10 Gy TBI
+ CY
Ablativo a ridotta intensità
- < 16 mg/kg Busulfano
- < 10 Gy TBI
+ CY - Fludarabina
 Non-Mieloablativo
- Immunosoppressivo (Flu-Cy)
- Immuno-mielosoppressivo (Flu-Mel, Flu-TBI 2Gy)
REINFUSIONE DELLE CELLULE
STAMINALI MIDOLLARI O DA
SANGUE PERIFERICO
DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI
CHEMIOTERAPIA AD ALTE DOSI
LE
CELLULE
STAMINALI
VENGONO REINFUSE COME UNA
TRASFUSIONE DI SANGUE.
TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI ALLOGENICHE
HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION
TYPE OF
TRANSPLANT
DONOR
HLA
MATCHING
SOURCE
OF HSC
SYNGENIC
SIBLING
IDENTICAL
BM or PB
ALLOGENIC
SIBLING
UNRELATED
IDENTICAL
IDENTICAL
or MISMATCHED
BM, PB, CB
SIBLING
PARENT
CHILD
AUTOLOGOUS
SELF
MISMATCHED
BM or PB
ANNUAL NUMBERS OF BLOOD AND MARROW
TRANSPLANTS WORLDWIDE, 1970-2000
NUMBER OF TRANSPLANTS
40,000
35,000
30,000
Autologous
25,000
20,000
15,000
10,000
Allogeneic
5,000
0
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
YEAR
MDM01_21.ppt
RACCOLTA CELLULE STAMINALI
MIDOLLO
ASPIRAZIONI MULTIPLE DALLA CRESTA ILIACA
POSTERIORE (CRESTA ILIACA ANTERIORE E STERNO) IN
ANESTESIA GENERALE.
IL MIDOLLO VIENE ASPIRATO, PROCESSATO E QUINDI
CRIOPRESERVATO (NEL TRAPIANTO AUTOLOGO) O
SUBITO REINFUSO (NEL TRAPIANTO ALLOGENICO)
RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI DA MIDOLLO OSSEO
RACCOLTA CELLULE STAMINALI
SANGUE PERIFERICO
LA RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI DA SANGUE
PERIFERICO AVVIENE TRAMITE PASSAGGIO DEL
SANGUE IN UNA MACCHINA CHE E’ IN GRADO DI
IDENTIFICARE LE CELLULE STAMINALI E DI
TRATTENERLE, RESTITUENDO TUTTE LE ALTRE
CELLULE AL PAZIENTE.
LE CELLULE STAMINALI COSI’ RACCOLTE VENGONO
CONCENTRATE E CRIOPRESERVATE (NEL TRAPIANTO
AUTOLOGO) O SUBITO REINFUSE (NEL TRAPIANTO
ALLOGENICO).
RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI DA SANGUE PERIFERICO
Cellule staminali periferiche
vs. midollo osseo
• Dose più elevata di cellule staminali
• Recupero ematologico più rapido
•  TRM e  DFS nei casi con leucemia avanzata
• Rischio di GvHD cronica probabilmente più alto
ALLOGENEIC STEM CELL SOURCES BY AGE,
1995-2000
% OF TRANSPLANTS
100
Bone Marrow
Peripheral Blood
Cord Blood
80
60
40
20
0
1995-1997
1998-2000
Age 20 yrs
1995-1997
1998-2000
Age 20 yrs
SUM02_27.ppt
ALLOGENEIC TRANSPLANTS FOR
PATIENTS 20 YEARS BY DONOR TYPE,
REGISTERED WITH THE IBMTR, 1986-2000
14,000
TRANSPLANTS
12,000
Related
Unrelated
10,000
8,000
6,000
4,000
2,000
0
1986-1988
1989-1991
1992-1994
1995-1997
1998-2000*
* 2000 data incomplete
SUM02_38.ppt
PROBABILITA’ DI IDENTIFICARE UN
DONATORE
100
67.5%
75
50
25
0
0
12
24
months
36
48
PROBABILITA’ DI AVERE UN DONATORE
COMPATIBILE DI MIDOLLO OSSEO
40%
30%
UD
Donatore familiare
aploidentico
~ 100%
No Donor
Ostacoli
Matched
sibling
Trapianto
non T-depleto
Trapianto
T-depleto
GvHD
Rigetto
30%
Trapianti in Europa:
cambiamenti nel tempo
Frequenza nel 1990
Frequenza nel 2000
Trapianti allogenici nel 2000: indicazioni
Indicazioni
Allogenico
Autologo
Totale
Leucemie
4681
1809
6490
Linfomi
830
8598
9428
Anemia aplastica severa
291
Tumori solidi
113
2290
2403
Malattie non-maligne
414
103
517
Altre
127
84
211
Totale
6456
12885
19341
291
Trapianto allogenico nella LMC
Numero di trapianti
Altre indicazioni
LMC
6000
2500
5000
2000
4000
1500
3000
1000
2000
1000
500
0
0
1990
1993
1996
anno
1999 2001
1990
1993
1996
anno
1999
2001
Trapianto allogenico vs HU o IFN
Allo BMT
HU / IFN
Gale et al, Blood, 1998
The Gratwohl
Score
•Età ricevente
•Stato malattia
•Tempo da diagnosi
•Tipo donatore
•Combinazione sesso
Il trapianto allogenico
come immunoterapia adottiva
evidenze di un effetto Graft-versus-Leukemia: GvL
Probabilità di ricaduta:
•
minore se GvHD
•
maggiore nei trapianti T-depleti
•
elevata nel trapianto singenico
Graft-versus-Host reaction
GvHD + GvL
GvHD
Minore GvHD
Ricaduta
Maggiore prob. di ricaduta
Ricaduta
Maggiore GvHD
GvHD
Minore prob. di ricaduta
Infusione di linfociti del donatore (DLI) nella
ricaduta dopo allo-trapianto
T
T
T
T
Ricaduta dopo
trapianto
T
T
T
Linfociti T del
donatore
Sensibilità all’effetto Graft-versus-Malignancy
• Elevata:
Leucemia mieloide cronica
Linfomi a basso grado
Leucemia linfatica cronica
• Intermedia:
Leucemia acuta mieloide
Linfomi a grado intermedio
Mieloma
M. di Hodgkin
Ca. renale
Ca. mammario
• Scarsa:
Leucemia acuta linfoblastica
Linfomi ad alto grado
Il trapianto allogenico
non-mieloablativo
Trapianto allogenico non-mieloablativo
Ly
Condizionamento
immunosoppressivo
Cellule staminali
emopoietiche donor
Chimerismo misto
Trapianto allogenico non-mieloablativo
DLI
T
T
T
T
T
T
T
Chimerismo
completo
Chimerismo
completo
Chimerismo
misto
Trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
condizionamento
mieloablativo
• Distruggere la malattia minima residua
• Distruggere l’emopoiesi del ricevente
immunosoppressivo
• Permettere l’attecchimento delle CS
• Distruggere l’emopoiesi del ricevente
• Distruggere la malattia residua
Transplant Related Mortality
(TRM)
Regimi di condizionamento per
trapianto allogenico
Ablativo full-dose
- 16 mg/kg Busulfano
- > 10 Gy TBI
+ CY
 Non-Mieloablativo
- Immunosoppressivo : (Flu-Cy, TBI 2Gy)
- Immuno-mielosoppressivo :
(Flu-Mel, Flu-TBI 2Gy)
Composizione dei condizionamenti
non-mieloablativi
+ Ciclofosfamide (Khouri)
LLC, Linfomi indolenti,
Hodgkin (preceduto da AUTO)
+ TBI 2 Gy (Storb)
FLUDA
MDS, MM (preceduto da AUTO)
+ Melfalan (Giralt)
MDS, Linfomi, MM
+ Busulfano + ATG (Slavin)
MDS, Leucemie
profilassi GVHD : CSA ± MTX ± MMF, FK506
Scelta del regime di condizionamento
Mini-transplant
Paziente
- età
- condizioni cliniche generali
- tossicità cumulativa della terapia precedente
 Malattia
- aggressività biologica
- immunogenicità
- taglia della malattia minima residua
Trapianto allogenico non-mieloablativo:
basi razionali
• Condizionamento prevalentemente
immunosoppressivo (fludarabina)
• Dose elevata di cellule staminali
• Controllo della malattia tramite l’effetto
GvL: immunoterapia adottiva (T)
Potenzialità del trapianto non-mieloablativo
• Ridotta tossicità
• Pazienti > 50 anni o con patologie associate
• Estensione del trapianto a “nuove” patologie:
SMD
LLC
Linfomi
Mieloma
Tumori solidi
Mini-transplant in CML
Autografting followed by
nonmyeloablative allografting
in advanced lymphoma
BEAM + Auto-CSP
Giorni
0
FLU-CY + Allo-CSP
90
Carella, EBMT 2002