Farmacologia 27/11/2007 - Digilander

Farmacologia
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27/11/2007
i farmaci anti-parkinsoniani sono la levodopa, farmaci agonisti dopaminergici,
farmaci anticolinergici antimuscarinici, inibitori selettivi della monoaminossidasi di
tipo B, come la selegilina, inibitori selettivi delle catecolo-ossimetiltransferasi, e un
farmaco, l’amantadina, che in realtà è indicato nella cura dell’infezione da virus
dell’influenza A, ma che possiede anche attività antiparkinsoniane.
Il cardine della terapia del morbo di Parkinson è costituito dalla levodopa, precursore
metabolico della dopamina, che è il NT carente a livello dei gangli della base e che ha
un ruolo fondamentale nella fisiopatologia del morbo di Parkinson, il quale è appunto
caratterizzato da questa carenza a livello delle fibre nigro-striatali, per progressiva
degenerazione di cellule neuronali della pars compacta della substantia nigra. Questo
comporta una riduzione progressiva anche delle fibre a livello del putamen, nucleo
caudato, pallidum dei nuclei della base, con riduzione delle concentrazioni sinaptiche
di dopamina, e la sua progressiva riduzione è responsabile di un aumento della
sintomatologia parkinsoniana.
Si somministra il precursore metabolico, e non la dopamina, perché quest’ultima non
è in grado, innanzitutto di essere assorbita, in quanto, come tutte le catecolamine,
verrebbe distrutta dagli enzimi monoaminossidasi e dalle catecoloossimetiltransferasi presenti nelle cellule della mucosa intestinale. Inoltre, la
dopamina ha un’emivita molto breve, pertanto, anche se venisse assorbita e passasse
in circolo, verrebbe immediatamente distrutta; ne è dimostrazione il fatto che la
dopamina somministrata nell’insufficienza cardiaca acuta, come quella conseguente
ad IMA, ad uno shock cardiogeno, o ad un intervento di cardiochirurgia (es.
inserzione di valvole artificiali), essendo la sua emivita di 2 minuti, viene data in
infusione endovenosa continua.
La levodopa, in genere, viene somministrata in un rapporto di dose fisso con inibitori
selettivi della DOPA-decarbossilasi, o meglio della decarbossilasi degli aa Laromatici (aminoacidi levo-aromatici) periferica, quali la benserazide o la carbidopa
(nome commerciale della preparazione è SINEMET). Questi sono farmaci, contenuti
nella stessa compressa di levodopa (che infatti nel m. Parkinson si somministra per
os), che riducono il metabolismo periferico della levodopa. La levodopa non è
metabolizzata dalla dopa-decarbossilasi in dopamina soltanto a livello del SNC, ma
prima di raggiungerlo, può essere di fatto metabolizzata nei tessuti periferici da
queste decarbossilasi degli aa L-aromatici, con conseguente formazione di dopamina
anche nei tessuti periferici.
Questo comporta la riduzione della concentrazione di levodopa che raggiunge il
SNC, dove sarebbe trasformata in dopamina ed effettuerebbe il proprio effetto
terapeutico; è come se si riducesse la dose efficace del farmaco.
Altra conseguenza del metabolismo periferico di levodopa sta negli effetti collaterali
acuti del farmaco, tra cui la nausea, il vomito, perché la dopamina è in grado di
attivare i recettori D2 su cellule dell’area postrema, che è al di fuori della barriera
emato-encefalica e laddove si trova la zona chemorecettoriale, trigger per l’induzione
del vomito. La dopamina è anche responsabile di effetti collaterali a livello
cardiovascolare, essendo il precursore metabolico della NA; l’aumento di formazione
di NA, per aumento del metabolismo periferico di levodopa, può comportare
importanti effetti collaterali, per lo più aritmie, soprattutto se sussiste comorbidità
cardiovascolare. L’enzima responsabile della conversione della dopamina in NA è la
dopamina-ossidrilasi.
La levodopa è praticamente inattiva di per sé, l’effetto deriva dal suo metabolismo a
livello delle terminazioni nigro-striatali attraverso l’attività della decarbossilasi degli
aa L-aromatici.
La dopamina agisce attraverso l’attivazione di due classi di recettori: i recettori D1,
cui appartengono i sottotipi recettoriali D1 e D5, e i recettori D2, cui appartengono i
sottotipi D2, D3 e D4. Essi hanno una diversa localizzazione cerebrale, anche dal
punto di vista della sede a livello della sinapsi e l’effetto terapeutico principale è, per
il morbo di P., è dovuto all’attivazione dei D2; ma per ottenere un effetto terapeutico
veramente completo, occorre la concomitante attivazione anche dei D1.
I recettori D1 sono associati alle proteine G stimolatorie, che inducono un aumentata
attività dell’adenil-ciclasi, e quindi un aumento dei livelli intracitoplasmatici di
cAMP; mentre, i recettori D2 agiscono tramite proteine G inibitorie, con riduzione
dell’attività dell’adenil-ciclasi e perciò dell’cAMP.
Dal punto di vista farmacocinetico, la levodopa si somministra per os e presenta un
assorbimento rapido, attraverso un sistema di trasporto attivo per aa L-aromatici, i
quali, se assunti anche con gli alimenti, possono competere per l’assorbimento con la
levodopa a livello di tali trasportatori, e ciò può indurre ridotto assorbimento del
farmaco e riduzione, così, della concentrazione dello stesso in grado di arrivare nel
SNC. Per questo motivo, a pazienti parkinsoniani in terapia con levodopa vengono
prescritte diete a basso contenuto di questi aa.
Un analogo meccanismo di trasporto attivo degli aa L-aromatici esiste anche a livello
della barriera emato-encefalica, laddove ugualmente può esserci competizione con
altri aa L-aromatici assunti con la dieta; pertanto a due livelli si può avere una
riduzione della dose efficace del farmaco, che per essere attivo deve ovviamente
poter raggiungere la sua sede d’azione nel SNC.
Il picco di concentrazione plasmatici, dopo una somministrazione per os, si raggiunge
dopo mezz’ora-due ore circa; la levodopa ha un’emivita plasmatici breve (1-2 h).
Questo è il motivo per cui essa viene somministrata in preparazioni a rilascio
controllato, per prolungarne gli effetti; oppure viene somministrata una dose più
bassa, ad una maggiore frequenza. Generalmente, comunque la modalità di
somministrazione è la prima, sempre in associazione ed un inibitore della
decarbossilasi periferica degli aa L-aromatici (carbidopa o benserazide).
Come per tutti i farmaci, la velocità di assorbimento della levodopa dipende dalla
velocità dello svuotamento gastrico, dal pH gastrico, dal tempo di esposizione agli
enzimi gastrici ed intestinali, dalla contemporanea somministrazione di cibo
contenente aa L-aromatici. La sua attivazione a livello delle terminazioni nigrostriatali, attraverso conversione in dopamina da parte della decarbossilasi ivi presente,
è responsabile dell’effetto terapeutico del farmaco.
L’associazione con inibitore selettivo della decarbossilasi periferica è generalmente
in rapporto di 4:1; tipicamente una compressa contiene 100 mg di levodopa e 25 mg
dell’inibitore. Il rapporto può essere anche di 10:1, cioè 250 mg di levodopa e 25 mg
di inibitore.
Le conseguenze dell’associazione fissa dei due farmaci sono in termini di
biodisponibilità della levodopa, quindi di percentuale in grado di raggiungere il SNC.
Se si somministra la sola levodopa, il 70% circa della dose somministrata è
metabolizzato nel tratto gastrointestinale, mentre, del 30% che rimane disponibile, il
27-29% è metabolizzato nei tessuti periferici (responsabile degli effetti collaterali
acuti); per cui solo il 2-3% raggiunge il SNC.
Associandole, invece, l’inibitore selettivo, la sua biodisponibilità (sempre dopo
somministrazione per os) è mediamente pari al 60%, e al netto un 50% è
metabolizzata nei tessuti periferici, mentre il 10% raggiunge il SNC.
L’azione della dopamina termina, a livello delle terminazioni nigro-striatali, per
ricaptazione della stessa a livello pre-sinaptico, attraverso il meccanismo della “take
one”, o ricaptazione di tipo primo. In seguito, la dopamina viene degradata dalla
catecolo-ossimetiltransferasi e la monoaminossidasi (COMPT e MAO), con
formazione di acido 3-metossi,4-idrossifenilacetico (o acido omovanillico) e di 3,4diidrossi- fenilacetato (DOPAC), che sono i metabolici stabili della dopamina.
Dal punto di vista clinico, nelle fasi iniziali del morbo di P. la risposta alla levodopa è
generalmente completa in 1/3 dei pazienti, meno soddisfacente in un altro terzo,
mentre il rimanente terzo non risponde al farmaco. Si tende a somministrare la
levodopa più tardivamente nell’evoluzione del morbo di P.; in altri termini, nelle fasi
iniziali, quando la patologia è meno grave, si tende a dare un anticolinergico
antimuscarinico (come la benzotropina o il triesifenidile), un farmaco inibitore
selettivo della MAO (come la selegilina), o un farmaco come l’amantadina. Quindi, si
cerca di procrastinare il più possibile la somministrazione di levodopa, perché dopo
un periodo variabile dai 2 ai 5 anni, in gran parte dei pazienti si riscontra una
riduzione dell’efficacia anti-parkinsoniana della levodopa, esprimentesi clinicamente
con la comparsa delle fluttuazioni motorie, che limitano fortemente la qualità di vita
del paziente. Queste fluttuazioni sono di tipo prevedibile (fenomeno wearing-off o
acinesia di fine dose), perché compaiono prima del termine della somministrazione di
levodopa; oppure sono fluttuazioni motorie del tutto imprevedibili, cioè indipendenti
dal momento di somministrazione del farmaco, e che prendono il nome di fluttuazioni
on-off, per cui il paziente alterna delle fasi di relativa mobilità ad altre di relativa
immobilità. Possono comparire anche delle discinesie, di cui non si capisce se siano
derivanti da progressione del morbo stesso oppure dalla tossicità a lungo termine del
farmaco, cioè come suoi effetti collaterali. Le discinesie possono essere di picco,
cioè coincidenti col picco di concentrazione plasmatici di levodopa; bifasiche, che si
presentano quando la concentrazione di levodopa è in aumento o in diminuzione;
distonie in fase off. Queste discinesie si presentano più frequentemente come
movimenti coreo-atetosici, soprattutto del volto o del collo, ma anche come distonie,
tic, ballismo e tremori. Un’ interpretazione fisiopatologia della comparsa di tali
disturbi in pazienti parkinsoniani trattati per alcuni anni con levodopa è la perdita
della capacità di “buffering” (tamponamento) del sistema nigro-striatale. L’ipotesi è
che fintanto che c’è un numero sufficiente di fibre nigro-striatali in grado di rilasciare
dopamina a livello dei nuclei della base, la concentrazione sinaptica di dopamina nel
SNC è relativamente indipendente dall’apporto esogeno, ovvero dalla levodopa, che è
il precursore della dopamina. Man mano, però, che si ha degenerazione dei neuroni e
pertanto delle fibre nigro-striatali,quindi riduzione della concentrazione sinaptica di
dopamina, la sua concentrazione nei nuclei della base diventa sempre più dipendente
dall’apporto esogeno.
Le possibili strategie terapeutiche per mantenere più stabili le concentrazioni di
levodopa sono o le somministrazioni a rilascio controllato delle preparazioni di
levodopa con inibitore selettivo della decarbossilasi periferica, oppure una
somministrazione di tale preparazione a dosi più basse, ma ad intervalli più frequenti,
ogni 2 ore, invece che ogni 4 o 6 ore.
Non è noto se la terapia con levodopa modifichi la progressione del processo
degenerativo della malattia o sia solo una terapia sintomatica. Di fatto è stato
evidenziato che la produzione di radicali liberi durante il metabolismo della
dopamina potrebbe essere un fattore che contribuisce alla progressione del morbo di
P.
Gli effetti collaterali acuti della levodopa sono anoressia, nausea, vomito, ipotensione
ortostatica, possibile comparsa di aritmie (quali tachicardia, extra-sistoli, fibrillazione
atriale), possibile ipertensione, soprattutto per alte dosi di levodopa o associazione
con inibitori non selettivi della MAO. Questi ultimi, che inibiscono la MAO A e B,
ormai di fatto non si usano più; sono stati tra i primi anti-depressivi. Ora si usano gli
inibitori selettivi, per esempio ce n’è uno selettivo per la MAO A (perdonate, ma mi è
sfuggito il nome), che non è molto usato; mentre, c’è un inibitore della MAO B,
l’isoenzima principale nel SNC e maggiormente implicato nel metabolismo della
dopamina, inibitore che è la selegilina.
Effetti collaterali per terapie croniche sono le psicosi e levodopa non deve mai essere
somministrata a pazienti che presentano patologie psichiatriche maggiori; può
provocare depressione, allucinazioni, confusione, che richiedono somministrazione di
un farmaco anti-psicotico, che è la clozapina, oggi di seconda scelta, non perché
meno efficace, ma perché maggiormente tossico. La clozapina presenta due effetti
tossici dose-dipendenti: un aumento del rischio di comparsa di convulsioni e la
possibile agranulocitosi, che più frequentemente si presenta a 12- 16 settimane
dall’inizio della terapia, e che richiede in tali pazienti un monitoraggio settimanale
con emocromo. Nonostante ciò, nei pazienti parkinsoniani che manifestino psicosi,
quali effetti collaterali della terapia con levodopa, la clozapina è l’unico antipsicotico che funzioni e che, perciò, viene somministrato.
È da evitare l’improvvisa sospensione della levodopa, perché può provocare la
comparsa di sindromi maligne da neurolettici, caratterizzate da ipertermia, ipertono
muscolare, che può arrivare anche alla convulsione e può anche essere letale.
Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche, è appunto da evitare l’associazione
con inibitori non selettivi della MAO, da sospendere almeno 14 gg prima dell’inizio
della terapia con levodopa, per il rischio di gravi crisi ipertensive ed iperpiressia.
Le controindicazioni alla somministrazione di levodopa sono le psicosi, il glaucoma
ad angolo chiuso; controindicazioni relative sono concomitanti cardiomiopatie ed
ulcera peptica attiva.
Altra classe di farmaci anti-parkinsoniani sono gli agonisti dopaminergici, che
possono essere ergorinici (bromocriptina e pergolide), che sono derivati della segale
cornuta, oppure non ergorinici (ropinirolo e pramiprexolo), più recenti.
Sostanzialmente l’efficacia è simile, la tollerabilità dei non ergorinici è superiore, non
presentando gli effetti collaterali caratteristici dei farmaci ergorinici, di cui appunto
non sono derivati.
Bromocriptina è un agonista D2, selettivo, ed antagonista parziale dei recettori D1, e
ciò conferma che l’attivazione dei recettori D2 è più importante dal punto di vista
terapeutico rispetto a quella dei D1.
Pergolide è agonista D1 e D2, più potente rispetto a bromocriptina. Entrambi sono
ben assorbiti per os; la loro emivita plasmatici è più lunga di quella della dopamina,
che è circa di 3 ore, contro le loro 3-7 ore.
I vantaggi degli agonisti dopaminergici rispetto alla levodopa sono che non
richiedono attivazione metabolica nel SNC, ma sono in grado essi stessi di attivare i
recettori dopaminergici; hanno una maggiore efficacia nelle fasi avanzate del morbo
di P. e maggiore selettività sui sottotipi recettoriali dopaminergici, maggiore durata di
azione. Inoltre, riducono la comparsa di fluttuazioni motorie dose-dipendenti e
fenomeno on-off; non hanno competizione con gli aa L-aromatici assunti tramite la
dieta, non producono radicali liberi.
Generalmente sono associati a levodopa/carbidopa in pazienti in fase avanzata del
morbo, con fluttuazioni motorie dose-dipendenti; oppure come monoterapia nelle fasi
iniziali del morbo, in cui possono avere un effetto neuro-protettivo, per ridotto stress
ossidativi per ridotto metabolismo della dopamina. La monoterapia è però meno
efficace della terapia con levodopa.
L’attivazione dei due recettori dopaminergici, dipendente dalla particolare struttura
chimica di questi farmaci, può portare come effetti collaterali: discinesia (come fa
levodopa), effetti cardiovascolari, ipotensione ortostatica; è per questo che è
necessario iniziare con dosi basse ed aumentare progressivamente e lentamente,
soprattutto in pazienti che assumono anche anti-ipertensivi. Altro possibile effetto
collaterale sono le aritmie, allucinazione e confusione, psicosi, più frequenti e più
gravi di quelle dovute a levodopa. Gli effetti collaterali gastrointestinali sono
anoressia, nausea, vomito, da attivazione dei recettori D2 a livello dell’area postrema;
e possibile comparsa di ulcera peptica.
Gli effetti caratteristici dovuti alla loro struttura chimica sono simili a quelli degli
alcaloidi della segale cornuta: particolarmente temibile è la fibrosi pleuropolmonare e
retroperitoneale; possono comparire anche eritromialgia e vasospasmi digitali
(fenomeno di Raynoud).
I più recenti agonisti dopaminergici sono pramiprexolo e ropinirolo; il primo ha una
maggiore affinità per i recettori D2, come monoterapia è efficace nelle fasi iniziali
della malattia, ma anche in quelle più avanzate, e questo consente la riduzione della
levodopa e quindi alla ridotta comparsa delle fluttuazioni associate ad alte dosi di
quest’ultima. Ha un effetto neurotropico, è rapidamente assorbito, il picco di
concentrazione si raggiunge a 2 h dalla somministrazione; è escreto nelle urine come
farmaco inalterato; la dose iniziale è 125 mg 3/die, con aumenti progressivi della
posologia.
Ropinirolo è un agonista D2 relativamente selettivo, anch’esso efficace in
monoterapia nel morbo di P. lieve, ed è efficace anche nelle fasi avanzate, con
riduzione della dose di levodopa ed effetti associati. Anche con esso si inizia con dosi
basse, per aumentare gradualmente fino a raggiungere la dose di mantenimento, che è
generalmente di 2-8 mg 3/die. A differenza del precedente, ropinirolo è metabolizzato
dal citocromo p-450. gli effetti collaterali sono quelli caratteristici dell’attivazione dei
recettori dopaminergici: ipotensione posturale, astenia, sonnolenza/insonnia, edema
periferico, nausea, stipsi, discinesie, confusione. Non si ha invece la comparsa di
fibrosi pleuropolmonare o retroperitoneale, eritromialgia e fenomeno di Raynoud, che
sono caratteristici dei composti ergorinici.
Selegilina è il prototipo degli inibitori selettivi ed irreversibili della MAO B,
principale isoenzima nello striato e primo responsabile qui del metabolismo della
dopamina; pertanto rafforza l’effetto antiparkinsoniano di levodopa, con sua possibile
riduzione di dose. Alle dosi terapeutiche, inferiori ai 10 mg/die, selegilina è
relativamente ben tollerato. Essa non inibisce il metabolismo periferico delle
catecolamine; può essere somministrata in associazione a levodopa e non provoca
potenziamento dell’azione delle catecolamine per contemporanea ingestione di
alimenti contenenti amine solfato-mimetiche ad azione indiretta, come la tiramina.
Questo a differenza degli inibitori non selettivi, che possono provocare, attraverso
questa interazione farmacologia, delle gravi crisi ipertensive.
Selegilina è indicata nelle fasi iniziali del morbo, in cui ha una moderata efficacia;
oppure nelle fasi avanzate, in associazione a levodopa,in pazienti con fluttuazioni
motorie o con riduzione dell’efficacia anti-parkinsoniana della levopdopa stessa.
Sono possibili gli effetti protettivi della selegilina, per riduzione del metabolismo
ossidativi della dopamina nello striato; gli studi effettuati su animali da esperimento,
a tal proposito, hanno evidenziato una riduzione dell’induzione sperimentale del
morbo di P., con un composto che si chiama MPTP, per riduzione con ciò della
produzione dello ione tossico 1-metil,4-fenilpiridinio, dovuta alla MAO B. Mentre,
studi sull’uomo hanno dimostrato la sua efficacia sui sintomi della malattia, ma no
hanno dimostrato un suo possibile effetto di rallentamento sulla progressione della
degenerazione striatale; quindi, questo porta a riconsiderare l’effettiva protezione che
la selegilina offre rispetto al metabolismo ossidativo della dopamina.
I suoi possibili effetti collaterali sono ansia ed insonnia, per formazione di alcune
amfetamine, che sono suoi metaboliti; si possono avere delle alterazioni motorie e
cognitive indotte dalla levodopa, in pazienti con morbo in fase avanzata o con deficit
cognitivi.
Per le interazioni farmacologiche, è da evitare la contemporanea somministrazione di
farmaci antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della serotonina.
Un’altra classe di anti-parkinsoniani sono gli inibitori della
catecolossimetiltransferasi: entacapone e tolcapone. L’inibizione di quest’enzima può
avvenire in periferia oppure nel SNC; l’inibizione selettiva periferica, quale quella da
entacapone e tolcapone, porta ad un aumento della concentrazione di levodopa e
pertanto della frazione della stessa che è in grado di raggiungere il SNC. L’inibizione
della COMT nel SNC porta ad un aumento nelle terminazioni sinaptiche della
concentrazione di dopamina, analogamente a quanto avviene con l’inibizione
selettiva della MAO B; quindi sono due strategie terapeutiche simili, che però hanno
come bersaglio un enzima diverso.
Il meccanismo d’azione di entacapone e tolcapone è l’inibizione del metabolismo
periferico di levodopa a 3-ossimetildopa, con aumento dell’emivita di levodopa e
della frazione che raggiunge il SNC; i due farmaci ne diminuiscono l’acinesia di fine
dose in pazienti in terapia con levodopa e carbidopa. I due hanno delle differenze
farmacocinetiche e negli effetti collaterali. Tolcapone ha una durata d’azione
relativamente lunga, anche se questo richiede la somministrazione del farmaco 2 o 3
volte al giorno ed esso inibisce la COMT nel SNC e nei tessuti periferici; però ha
un’elevata epatotossicità, può portare anche a delle epatiti acute virali e, perciò,
dovrebbe essere somministrato solo se tutti gli altri anti-parkinsoniani si sono
dimostrati inefficaci, e sotto stretto monitoraggio.
Entacapone ha una durata d’azione brave, di 2 h; può essere somministrato con
levodopa/carbidopa (o benserazide), ed inibisce la COMT prevalentemente a livello
periferico. Gli effetti collaterali di questa classe di farmaci sono nausea, ipotensione
ortostatica, incubi, confusione ed allucinazioni, dovuti ad attivazione dei recettori
dopaminergici.
Ancora un’altra classe di anti-parkinsoniani sono gli anti-colinergici anti-muscarinici,
tra cui: triesifenidile, benzatropina mesilato e difenidramina. Sono antagonisti non
selettivi dei recettori muscarinici, in particolare tutte e tre i tipi di recettori
muscarinici di interesse farmacologico: M1, M2, M3. Dal punto di vista strutturale,
sono necessariamente delle linee terziarie, la cui liposolubilità è essenziale per
renderli capaci di raggiungere il SNC, cosa che non sarebbe possibile ad
antimuscarinici che avessero delle linee quaternarie, caratterizzate dal gruppo
amminico carico positivamente (NH4+), che ne limita l’efficacia nel sito di
somministrazione. Un tipico esempio di quest’ultimo tipo di farmaci sono gli
anticolinergici somministrati per aerosol, non tanto nell’asma, quanto nella BPCO;
qui siamo in un altro ambito, seppure siano tutti derivati dell’atropina, capostipite di
tutta la classe. L’azione di questi farmaci consiste nell’antagonizzare i recettori
muscarinici; in realtà, il loro effetto anti-parkinsoniano non è del tutto noto, però
un’ipotesi plausibile, anche se un po’ semplicistica, è che l’alterazione motoria del
morbo di P. sia conseguenza di una riduzione della neurotrasmissione dopaminergica,
con relativa prevalenza della trasmissione colinergica. Pertanto, aumentando la
trasmissione dopaminergica con levodopa, dopamino-agonisti, inibitori della MAO
B, inibitori selettivi della COMT e/o, nelle fasi iniziali, antagonizzando la
trasmissione colinergica, si ottiene di fatto un effetto terapeutico. È comunque
un’ipotesi semplicistica, perché, nella eziopatogenesi della malattia, sono coinvolti
sicuramente anche altri NT, come il GABA.
Le indicazioni terapeutiche degli anti-muscarinici nel morbo di P. sono nella fase
iniziale del morbo, in cui hanno un’efficacia limitata, oppure, come prima abbiamo
visto per gli inibitori selettivi della MAO B o per i dopamino-agonisti, in
associazione a levodopa, o anche con levodopa/carbidopa (benserazide) + dopaminoagonisti. L’approccio è graduale, partendo da un singolo farmaco meno efficace, ma
sufficiente a controllare la sintomatologia delle fasi iniziali, ritardando il più possibile
la levodopa ( per i motivi visti prima), e aggiungendo progressivamente farmaci per
aumentare l’efficacia della terapia, man mano che purtroppo la malattia incalza.
Gli effetti collaterali degli anti-muscarinici sono esattamente gli stessi degli atropinici
somministrati per via sistemica: midriasi, cicloplegia (per antagonismo dei recettori
M3 a livello del muscolo ciliare), visione offuscata, difficoltà di messa a fuoco nella
visione da vicino; tachicardia, per antagonismo dei recettori M2, a livello del nodo
del seno e di quello AV; stipsi e ritenzione urinaria; xerostomia.Questi effetti
collaterali sono temibili soprattutto in pazienti con glaucoma, o che abbiano già dei
problemi urinari (tipo ipertrofia prostatica benigna). Sono farmaci da evitare
assolutamente in pazienti con aritmie, pregresse o attuali; ma in costoro anche i
dopamino-agonisti o la levodopa possono indurre delle aritmie.
Infine, l’amantadina, che è impiegato nella profilassi e nelle terapie dell’influenza di
tipo A; il suo effetto anti-parkinsoniano non è dimostrato con certezza, però vi sono
numerose prove a dimostrazione del fatto che essa modifichi il rilascio e la
ricaptazione di dopamina. Ha attività anti-colinergica, azione sui recettori per il
glutammato. Le concentrazioni al picco si raggiungono dopo 1-4 h dalla
somministrazione per os; la sua emivita plasmatici è di 2-4 h, è escreta
prevalentemente inalterata nelle urine. Anche l’amantadina è indicata come
monoterapia nelle fasi iniziali del morbo di P., oppure in associazione per lo più a
levodopa, nelle fasi più avanzate. La posologia prevede 100 mg 2/die; tra i suoi effetti
collaterali: vertigini, letargia, alterazioni del sonno, nausea, vomito, edemi periferici,
cefalea, ipotensione posturale.
Diletta Contaldo