Danno epatico da farmaci (DEF)
•Epidemiologia
•Meccanismi patogenetici
•Quadri clinico-patologici
•Diagnosi
•Sorveglianza
Danno epatico da farmaci
• Rappresenta circa il 6% di tutti gli eventi avversi da
farmaci
• È la causa più frequente di sospensione di farmaci
dal commercio
• Rappresenta circa il 5% dei casi di ittero o di epatite
acuta extraospedalieri
• Rappresenta circa il 10-40% dei casi di ittero o di
epatite acuta ospedalizzati: l’incidenza è più elevata
tra i soggetti anziani
• È una causa importante di insufficienza epatica acuta
(16% dei casi ; incidenza opiù elevata nei soggetti
anziani.
Pagliaro L. Medicina Pratica, 2003
Danno epatico da farmaci (DEF)
Ampio spettro di sindromi clinico-patologiche associate a
ridotta funzione epatica secondarie all’assunzione di farmaci
Epatite
acuta
Epatite
cronica
Epatite acuta
fulminante
Fosfolipidosi
Danno epatico
da farmaci
Fibrosi
epatica
Steatosi/
steatoepatite
Epatite
granulomatosa
Epatite
colestatica
Sindrome di
Budd-Chiari
Alterazioni
biochimiche
Danno epatico da farmaci
Patologia non comune
Seattle 1
’77-81
Disegno dello studio
Soggetti a rischio
Pazienti con danno
epatico da farmaci
Incidenza
Mass 2
’92-93
Retrospettivo Retrospettivo
Swiss 3 ’
96-00
Retrospettivo
280000
160000
4209
12
50*
57*
.001%
0.04%
0.01%
* Pazienti con solo alterazioni delle transaminasi
1
J Clin Pharm 1986; 26: 633
Pharmacoepi & Drug Safety 1999; 8: 275
3 Eur J Clin Pharm 2005; 61: 135
2
Danno epatico da farmaci : incidenza
14 casi /1000000 abitanti anno
Una quota 16 volte più elevata delle
denunce alla Agenzia di farmacovigilanza francese
Ospedalizzazone: 12%
Mortalità : 6%
Incidenza: 0,8/100000/anno
Sgro C., , Hepatology 2002;36:451
Epatiti acute fulminanti negli USA
PARACETAMOL0: 40%
Farmaci: 52%
Ingestione massiva intenzionale
Sovradosaggio da autoprescrizione
Altri farmaci : 12%
Altre cause :48%
Lee WM, Sem Liver Dis, 2003;23:217
Metabolismo epatico dei farmaci
Fase 1
Cit-P450
ossidazione
idrolisi
idrossilazione
Metaboliti idrofili
Farmaco lipofilo
Fase 2
Acido glicuronico
Acido sulfonico
Glicina
Metilazione
Acetilazione
Escrezione
Biotrasformazione dei farmaci
Farmaco
Cit-P450
Inattivo
Cit-P450
Attivo
Cit-P450
Tossico
Danno epatico da paracetamolo
Paracetamolo
Acido sulfonico
Acido glicuronico
citocromo p-4502E1
glutatione
Metabolita
reattivo
NAPQI
glutatione
Danno epatico
Escrezione nelle urine (5-8%)
L’induzione del sistema microsomiale e la
malnutrizione possono aumentare la
tossicità di metaboliti reattivi
Dosi terapeutiche
di paracetamolo
CYP2E1
Elevate quantità
di metabolita attivo
(NAPQI)
Abuso di alcol
Malnutrizione
GSH
Epatite dovuta a
tossicità diretta
Danno epatico da farmaci : meccanismi patogenetici
Farmaco
CYP 450
Metabolita attivo
Proteine
Reazione immuno-allergica
Legame covalente
 GSH
Tossicità diretta
1.
Non è dose dipendente
1.
2.
Può comparire dopo un periodo di latenza
oscillante da una settimana ad un mese
Compare a breve distanza
dall’assunzione del farmaco
2.
Dose dipendente
3.
Può associarsi a febbre, porpora cutanea ,
ipereosinofilia
Danno epatico da farmaci
Quadri clinico-patologici
Si può manifestare come:
• Danno prevalentemente epatocellulare
–
aumento principalmente delle AST/ALT
• Danno prevalentemente di tipo colestatico
– aumento delle ALP > 2 volte la norma e delle GGT con o senza
ittero. Spesso è presente prurito
• Danno misto epatocellulare / colestatico
– aumento consensuale delle AST/ALT e delle ALP , delle GGT con
o senza ittero. Può essere presente prurito
Danno epatico da farmaci : quadri clinici
Navarro V J NEJM, 2006; 354:731-739
Prevalentemente
epatocellulare
Misto
Prevalentemente colestatico
Paracetamolo
Amitriptilina
Amoxicillina-acido clavulanico
Allopurinolo
Azatioprina
Anabolizzanti
Amiodarone
Captopril
Ciclosporina
Baclofene
Carbamazepina
Clorpromazina
Fluoxetina
Clindamicina
Clopidogrel
HAART ( terapia HIV)
Ciproeptadina
Contraccettivi orali
Isoniazide
Enalapril
Eritromicina
Ketoconazolo
Flutamide
Estrogeni
Metotrexate
Nitrofurantoina
Irbesartan
Omeprazolo
Fenobarbital
Mirtazapina
FANS
Sulfonamidi
Fenotiazine
Paroxetina
Trazodone
Terbinafina
Rifampina
Trimetoprim-sulfometossazolo
Triciclici
Risperidone
Verapamile
Statine
Tetracicline
Troglitazone
Acido valproico
Quadri clinico-patologici del danno
epatico da farmaci
• Epatite acuta
• Epatite acuta fulminante
• Epatite colestatica
•
•
•
•
•
•
•
Epatite cronica
Steatosi epatica/NASH
Epatite granulomatosa
Fibrosi/cirrosi
Vanishing bile duct syndrome
Peliosi epatica
Tumori epatici benigni e maligni
Quadri clinico-patologici di epatopatia da farmaci
Epatite acuta
Paracetamolo,alotano,isoniazide, metildopa, fluconazolo
nitrofurantoina, ketoconazolo,ac. Valproico, idroclorochina
Epatite colestatica
Clorpropamide, metimazolo, naprossene, fenilbutazone,
ciprofloxacina, trazodone
Colestasi
Estrogeni, acido clavulanico, clorpromazina, amitriptilina,
ticlopidina, triciclici, trimetoprin-sulfamettasozolo,
carbamazepina, Tolbutamide
Epatite cronica
Alfametildopa, isoniazide, nitrofurantoina, ossifenisatina
Epatite granulomatosa
Fenilbutazone, chinidina, alpurinolo, dapsone, diltiazem
M.veno-occlusiva
Azatioprna, 6-mercaptopurina
S. Budd-Chiari
Estrogeni
Steatosi, NASH
Aspirina, amiodarone, ac.valproico
Fibrosi epatica/cirrosi
Metotrexate, , isoniazide, cloruro di vinile
Iperplasia nodulare focale
Estrogeni
Colangiocarcinoma
Thorotrast
Epatocarcinoma
Steroidi anabolizzanti, Cloruro di vinile
Angiosarcoma
Cloruro di vinile, Arsenico, Thorotrast
Acetaminofene (paracetamolo)
• La più comune causa di epatite acuta da
farmaci ed una causa importante di epatite
acuta fulminante
• Danno epatico severo ( ALT > 1000 U/L) or
casi anche fatali quando le dosi superano
15-25 grammi
• Forti bevitori possono presentare un grave
danno epatico anche con dosi di 3-6 grammi
• Istologia: necrosi localizzata nella zona 3
dell’acino epatico
Epatite acuta da isoniazide
• Lieve aumento delle transaminasi (<3 volte la norma)
 Osservato nel 10-20% dei pazienti
 Entro due mesi dall0inizio del trattamento
 Si risolve senza interrompere la somministrazione di INH
• Epatite acuta severa con ittero
 Interessa l’1% dei pazienti trattati
 2% dei pazienti> 50 anni
 Le donne hanno un rischio maggiore
• Epatite acuta fulminante
 10% dei pazienti che svilupppano ittero
 Sono più a rischio i pazienti che assumono farmaci quali fenitoina,
disulfiram, carbamazepina, anticoagulanti orali, benzodiazepine e
vitamina D , che interferiscono col metabolismo epatico dell’INH
Diagnosi di DEF
DEF è una diagnosi di esclusione ed è basata sulla
associazione temporale fra assunzione del farmaco e
manifestazione del danno epatico; non vi sono esami
di laboratorio specifici
DEF è una diagnosi retrospettiva
– Escludere altre cause
– La sospensione del farmaco richiede follow-up ( il
sospetto DEF è regredito dopo “dechallenge”)
– La manifestazione clinica è già nota in letteratura
– Il “rechallenge” è una misura diagnostica
considerata non etica e non deve essere praticata
specie se sospettiamo un meccanismo
patogenetico immuno-allergico
Criteri per la diagnosi di danno
epatico da farmaci
Rapporto temporale fra assunzione di farmaci
o sostanze derivate da erbe e la comparsa di:
ALT > 3X limiti di norma (LN) o ALT > 2 x
valori di
base
ALP > 2X LN or ALP > 2 x valori di base
Bilirubina tot. > 2 5 mg/dl insieme a
qualsiasi aumento delle ALT, AST or ALP
RUCAM
Roussel Uclaf Causality Assessment Method
•
•
•
•
•
•
•
Relazione temporale
Decorso clinico
Fattori di rischio
Terapie concomitanti
Altre cause di epatopatie
Dati suggestivi per epatotossicità
Recidiva dopo risomministrazione (accidentale))
(0 -> + 2)
(-2 -> +3)
(0 -> +2)
(0 -> +3)
(-3 -> +2)
(0 -> +2)
(-2 -> +3)
Score (- 8 to 14)
Altamente probabile
>8
Probabile
6-8
Possibile
3-5
Improbabile
1-2
Esclusa
≤0
J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330
Danno epatico da farmaci: misure terapeutiche
Sospensione del farmaco
ALT
Poche settimane
10 ULN
1 ULN
Farmaco
Trattamento della intossicazione da
acetominofene
• La somministrazione di acetil-cisteina (ACC)
stimola la sintesi epatica di glutatione
• La somministrazione orale di ACC è efficace
(bolo di 140 mg/kg seguito da 70 mg/kg ogni
4 h for 72 h)
• ACC è efficace se somministrata entro le 1216 ore dopo l’ingestione di acetominofene
manche somministrata dopo le 16-36 ore
diminuisce la mortalità
• ACC va somministrata anche a quei pazienti
che si presentano anche dopo le 24-36 ore
alla nostra osservazione
Prognosi in DEF con ittero
Totale
(784)
Danno
epatocellulare
(409)
Danno
colestatico
(206)
Misto
(169)
Età
% Femmine
58
58%
55
58%
69
59%
59
57%
% Dec/ TXP
9.2%
12.3% *
8.7%
2.4%
* P < 0.05 vs misto e misto + colestatico
Età , AST, bilirubina predicono l’esito (decessi / trapianto)
(Bjornson Hepatology 2005)
Misure di prevenzione
• Avvertire il paziente del pericolo di
assumere di nuovo quel particolare farmaco
• Consegnare al paziente una lista di specialità
farmaceutiche che contengono il farmaco,
allo scopo di evitare un “rechallenge “
accidentale
• Segnalare alle strutture competenti ( aziende
sanitarie, aziende ospedaliere) l’insorgenza di
reazioni epatiche avverse da farmaci
Danno epatico da farmaci
Conclusioni
• Un DEF è sospettabile in tutti i soggetti che
hanno iniziato un nuovo trattamento
farmacologico nelle ultime settimane
• Non escludere il rischio di DEF da prodotti di
erboristeria o da banco
• Nel sopetto di DEF, sospendere il farmaco o i
farmaci sospettati e ricercare i criteri di
conferma/esclusione
• I soggetti con sospetto DEF associato a ittero
hanno una prognosi severa