f.antiparkinson
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Patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer Sintomi principali della malattia di Parkinson (presenti almeno due) • Bradicinesia - lentezza nell’inizio e nell ’ esecuzione dei movimenti volontari • Rigidità - aumentato tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti • Tremore - si manifesta a riposo • Instabilità posturale – alterazioni dell ’ equilibrio (perdita riflessi di raddrizzamento) • Disturbi della deambulazione Tipo tremorigeno Tipo acinetico-ipertonico Incidenza: 0,5-1% (EU) (65-69aa) + 3% > 80 aa Patologia neurodegenerativa più diffusa dopo la malattia di Alzheimer Sintomi principali della malattia di Parkinson (presenti almeno due) • Bradicinesia - lentezza nell’inizio e nell ’ esecuzione dei movimenti volontari • Rigidità - aumentato tono muscolare e resistenza ai movimenti passivi degli arti • Tremore - si manifesta a riposo • Instabilità posturale – alterazioni dell ’ equilibrio (perdita riflessi di raddrizzamento) • Disturbi della deambulazione 5-10 anni Tipo tremorigeno Tipo acinetico-ipertonico Senza trattamento invalidità - 20/30% n dopaminergici GENESI MULTIFATTORIALE predisposizione genetica D1 D2 putamen caudato Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Via diretta: Striato GP1/SNr Talamo Talamo Cortex: facilitazione mot. Cortex: riduzione att. mot (n. subtalamico) Inibizione via indiretta Stimolo via diretta D1 D2 putamen caudato Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Via diretta: Striato GP1/SNr Talamo Talamo Cortex: facilitazione mot. Cortex: rid.att. mot (n. subtalamico) D1 D2 putamen caudato Via indiretta: Striato GPe N. subtalamico GP1/SNr Via diretta: Striato GP1/SNr Talamo Talamo Cortex: facilitazione mot. Cortex: riduzione att. mot (n. subtalamico) Neurochimica della malattia di Parkinson A) Perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra che proiettano al corpo striato; i sintomi non compaiono finchè i livelli di dopamina nel corpo striato non si riducono del 70-80% B) Sbilanciamento tra i livelli dei neurotrasmettitori Acetilcolina e dopamina a livello dei gangli della base TERAPIA FARMACOLOGICA • Sbilanciamento tra livelli di ACh (tremore) e DA nei gangli della base Farmaci Anticolinergici Orfenadrina TERAPIA FARMACOLOGICA • Sbilanciamento tra livelli di ACh (tremore) e DA nei gangli della base scialorrea Prociclidina Triesifenidile Orfenadrina (disipal non più comm. In Italia) Sedazione, confusione allucinazioni, disturbi umore, nausea, vomito etc Tremore negli stadi iniziali Scialorrea Sedazione, disturbi umore- stipsi, rit. Urinaria-nausea-vomito-tachicardia APPROCCIO FARMACOLOGICO - RIPRISTINO SINTESI DOPAMINA - SOMMINISTRAZIONE DI AGONISTI DOPAMINERGICI - SOMMINISTRAZIONE DI INIBITORI DELLA DEGRADAZIONE DELLA DOPAMINA TERAPIA FARMACOLOGICA Levodopa Amantadina DA Inibitori MAO Agonisti recettori DA Inibitori COMT TERAPIA FARMACOLOGICA DA DA L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità Si associa a inibitori della DOPA decarbossilasi periferica Carbidopa (sinemet) L-DOPA Migliora bradicinesia e rigidità Effetti avversi da trattamento cronico Discinesie (movimenti anomali involontari) Fenomeni on-off (>10 a) Wearing off (fenomeno DI fine dose) Disturbi di tipo psicotico (deliri,allucinazioni) (confusione; depressione) (dose-dip; dopo 2 anni) (-deterioramento di fine dose- durata di efficacia di ogni singola dose diviene sempre + breve- dopo 10 anni presenti nel 90% dei pz) Preparati a rilascio protratto Co-somministrazione di inibitori delle COMT DOPAMINO-AGONISTI (DRT) Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) DOPAMINO-AGONISTI (DRT) • Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) • Non richiedono conversione enzimatica • >durata d’azione rispetto alla levodopa • ridotte fluttuazioni DOPAMINO-AGONISTI (DRT) • Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) • Non richiedono conversione enzimatica: >durata d’azione rispetto alla levodopa ---ridotto metabolismo DOPAMINO-AGONISTI (DRT) • Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) • Non richiedono conversione enzimatica: >durata d’azione rispetto alla levodopa • Mostrano buona efficacia terapeutica DOPAMINO-AGONISTI (DRT) • Agiscono direttamente sui recettori DA Derivati dell’ergot Non derivati dell’ergot Bromocriptina (parlodel) Pramipexolo (mirapexin) Lisuride (dopergin) Ropinirolo (requip) • Non richiedono conversione enzimatica, >durata d’azione rispetto alla levodopa • Mostrano buona efficacia terapeutica • Effetti collaterali a breve termine (ipotensione ortostatica, nausea, cefalea, discinesie) “Mi sono ammalato, anzi mi è stata scoperta la malattia nel 1994 quando avevo 44 anni. Avevo condotto fino ad allora una vita tranquilla. Sul momento sono rimasto incredulo alla notizia, soprattutto perché non tremavo, ma non sapevo ancora che la malattia si manifestava anche senza tremore. Dopo aver effettuato un'altra visita per avere la conferma della prima diagnosi, iniziai la terapia … e quasi contemporaneamente avvennero fatti che condizionarono la mia vita nei cinque anni successivi. Io che ero sempre stato morigerato, quasi tirchio, incominciai a giocare. Era un impulso che non riuscivo a controllare …” DISTURBI DEL CONTROLLO DEGLI IMPULSI (ICDs) • Includono comportamenti attuati ripetitivamente, eccessivamente, e/o compulsivamente. DISTURBI DISTURBIDEL DELCONTROLLO CONTROLLODEGLI DEGLI IMPULSI IMPULSI(ICDs) (ICDs) • Includono comportamenti attuati ripetitivamente, eccessivamente, e/o compulsivamente. • Causano notevole spreco di tempo, sofferenza, problemi finanziari, interferiscono con il funzionamento sociale e occupazionale. “Si è stabilito poi che erano azioni compulsive dovute ai farmaci, soprattutto ai dopamino-agonisti. Gli stessi, in alcuni malati, agiscono anche su altri fronti, provocando crisi di sfrenata gelosia nei confronti del coniuge, una smodata mania per l’ordine, o altri comportamenti maniacali”. Probabilmente correlata alla DRT: dosi più elevate di DRT Più gravi discinesie Comportamento stereotipato es: “hobbismo compulsivo” sottostimato Probabilmente correlata alla DRT Sesso: maschile Insorgenza giovanile PD Gioco patologico: (storia familiare di alcolismo, agonisti DA come terapia combinata) Ipersessualità: Shopping compulsivo: sesso femminile Binge eating: perdita di controllo sull’assunzione di cibo “Si è stabilito poi che erano azioni compulsive dovute ai farmaci, soprattutto ai dopamino-agonisti. Gli stessi, in alcuni malati, agiscono anche su altri fronti, provocando crisi di sfrenata gelosia nei confronti del coniuge, una smodata mania per l’ordine, o altri comportamenti maniacali. Vennero ridotti al minimo i dopamino-agonisti e venne introdotto un farmaco neurolettico” TERAPIA DEGLI ICDs NEL MORBO DI PARKINSON Non esiste una strategia di trattamento standardizzata RIDUZIONE DEL DOSAGGIO DEL FARMACO SOSPENSIONE DEL FARMACO SOMMINISTRAZIONE DI UN FARMACO ANTIPSICOTICO (SEROQUEL- Quetiapina) TERAPIA DEGLI ICDs NEL MORBO DI PARKINSON Non esiste una strategia di trattamento standardizzata COUNSELING TERAPIA COGNITIVO- COMPORTAMENTALE Probabilmente correlata alla DRT Aumento del dosaggio da parte del pz nonostante l’aggravarsi degli eff. coll (discinesie) Agitazione psicomotoria Euforia Forte resistenza alla riduzione del dosaggio Sindrome astinenza: depressione, disforia, irritabilità, ansia, problemi in ambito sociale/ occupazionale Case 1. A 70-year-old man was diag- nosed with PD in 2007. He had a good motor response to pramipexole 3.375 mg and carbidopa-levodopa 175/ 650 mg daily but became hypersexual and mildly anx- ious. After pramipexole was increased to 3.75 mg/day, anxiety increased. Several months later he began provoking fistfights. Pramipexole was reduced to 3 mg/ day and carbidopa-levodopa to 150/600 mg/day. Fighting stopped but hypersexuality continued, compulsive eating of sweets began, and he started smoking crack cocaine. He had never tried cocaine before. Cocaine craving and all abnormal behaviors ended when pramipexole was stopped. Cocaine did not alter motor function. Case 2. A 44-year-old man, whose maternal grandfa- ther was diagnosed with PD at age 80, was diagnosed with PD at age 32. His younger sister was later diag- nosed at age 35. He had a good response to pramipexole but after 4 years developed social anxiety on 3 mg/day. He then began collecting nonworking lawn mowers, small engines, baseball cards, garbage, and coins. He gambled pathologically and subsequently started to use crack cocaine. He had never abused drugs or used cocaine previously. He reported that his Parkinson symptoms “disappeared” on cocaine. All compulsions and cocaine craving resolved on stopping pramipexole. He had never taken L-dopa and denied using to treat motor symptoms. In both cases, the cocaine use was opportunistic and neither patient expressed any interest in trying cocaine once off the pramipexole. Neither had motor fluctuations. CONCLUSIONI • Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs CONCLUSIONI • Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs • Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali CONCLUSIONI • Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs • Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali • Importanza coinvolgimento familiari CONCLUSIONI • Maggiore attenzione al manifestarsi ICDs • Considerare ICDs come potenziali effetti collaterali • Importanza coinvolgimento familiari • Importanza combinazione terapia farmacologico-psicoterapica Farmaci che aumentano la funzione Dopaminergica Farmaci che aumentano la funzione Dopaminergica Tolcapone-ritirato (Comtan) • E’ un inibitore periferico delle COMT. Prolunga l’effetto della dose di levodopa. • Deve essere assunto insieme a levodopa/carbidopa (non è efficace usato da solo). • Limita gli effetti “wearing-off”. • Consente di ridurre la dose di levodopa/carbidopa del 20-30%
