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ELEMENTI SVILUPPO DEL SISTEMA NERVOSO SVILUPPO PRENATALE Nel periodo prenatale si completa l’organizzazione di un individuo maturo ed in grado di sopravvivere all’ambiente esterno patrimonio trasmesso dai genitori fattori ambientali derivati dall’organismo materno: feto Nutrimento Sostanze chimiche Ormoni e virus Agenti teratogeni SVILUPPO PRENATALE del SNC Crescita ponderale dell’encefalo nella fase prenatale Rapporto peso cerebrale/peso corporeo nell’adulto il cervello pesa circa il 2% del peso complessivo STRUTTURA E SVILUPPO DEL SNC - dal basso verso l’alto - fattori genetici e ambientali Evoluzione nel tempo (dai 5 ai 20 anni d’età) della normale maturazione cerebrale. Le regioni corticali per l’elaborazione delle funzioni primarie si sviluppano velocemente e prima delle regioni per le funzioni cognitive di ordine superiore (emozioni e autocontrollo). In particolare la corteccia prefrontale, per il suo ruolo nel controllo delle funzioni esecutive, conclude tardivamente il proprio percorso maturativo, attorno ai 20 anni d’età. PRINCIPI GENERALI DELLO SVILUPPO SNC FASE PRENATALE: SVILUPPO DELLE STRUTTURE INFLUENZATO MAGGIORE DA FATTORI BIOLOGICI DANNO: EFFETTI MACROSCOPICI SULLA MORFOLOGIA FASE POSTNATALE: SVILUPPO DEI PROCESSI INFLUENZATO SIGNIFICATIVAMENTE DAI FATTORI ESPERIENZIALI DANNO: EFFETTI SULLO SVILUPPO FUNZIONALE FASI dello SVILUPPO del SNC 1. Induzione e formazione del tubo neurale 2. Suddivisione del tubo neurale in regioni 3. Neurogenesi, migrazione, differenziamento e morte cellulare 4. Crescita delle connessioni neurali 5. Sinaptogenesi 6. Mielinizzazione 7. Maturazione dei circuiti Formazione di aree Formazione iniziale di circuiti Cronologia dei principali processi dello sviluppo cerebrale nell’uomo PROCESSO PERIODO Formazione del tubo neurale 3-4 settimane Sviluppo proencefalo 2-3 mesi Proliferazione neuronale 3-4 mesi Migrazione neuronale 3-5 mesi Organizzazione 5 mese - anni dopo la nascita Mielinizzazione dalla nascita per anni Ambiente e SNC Qualsiasi perturbazione nei processi di sviluppo produce effetti permanenti. L’entità delle conseguenze dipende dallo stadio in cui è avvenuta: • • • • Formazione tubo neurale: incompatibili con la vita Proliferazione: danni morfologici (teratogenesi) Migrazione: danni neurologici anche gravi Organizzazione: alterazioni neurologiche anche lievi SVILUPPO embrionale Gastrulazione •La gastrulazione è il passaggio da blastula a gastrula (15°-18°giorno) •Nella Gastrula si distinguono i 3 foglietti embrionali: endoderma, mesoderma ed ectoderma. Neurulazione processo di formazione del SNC SNP doccia neurale pieghe neurali • La placca neurale è una regione specializzata dell’ectoderma da cui originano i precursori delle cellule del SN • Per ripiegamento, la placca neurale da origine al tubo neurale, precursore del sistema ventricolare (ca.22° giorno) Micrografia a scansione elettronica della neurulazione Difetti del Tubo Neurale (DTN) Anencefalia mancata fusione della parte anteriore (50%). Degenerazione del proencefalo (fatale) Spina bifida (- occulta) mancata fusione della parte posteriore – mesencefalo. danno spinale (40%) Carenza di acido folico Prevalenza di DTN 1/1000 (2.5% negli stadi embrionali di cui molti esitano in aborti spontanei ) DIFFERENZIAZIONE uomo maiale 3 vescicole primitive Dal 40° giorno il tubo neurale si differenzia in strutture specializzate destinate a divenire specifiche aree dell’encefalo. DIFFERENZIAZIONE (macroscopica) vescicole secondarie Corpo calloso Ventricoli Sezione coronale del proencefalo primitivo connessioni assonali IDROCEFALO Aumentata produzione, diminuito riassorbimento o ostruzione della circolazione di LCS causa dilatazione ventricolare e aumento della pressione intracranica. Sviluppo fetale: a) 7 settimane; b) 9 settimane; c) 7 mesi. Neurogenesi (pre e postnatale) • La proliferazione cellulare si realizza soprattutto a livello della zona ventricolare del tubo neurale. • Si realizza per 1) divisione cellulare simmetrica a partire da cellule progenitrici (glia) 2) divisione asimmetrica che determina la formazione di neuroni (neuroblasti) neuroblasti (2-4 mesi intra) glia (5 intra a 1 anno post) zona ventricolare Genesi della corteccia cerebrale • La proliferazione cellulare si realizza per divisione cellulare a partire da cellule progenitrici dando origine a cellule gliali e neuroblasti. • Attraverso la migrazione cellulare i neuroblasti si spostano raggiungendo un sito che ne determinerà le proprietà funzionali (ad es. se diventerà un neurone sensoriale o mpt • Il processo di differenziazione trasforma il neuroblasto in neurone • Il neurone stabilisce connessioni con altri neuroni attraverso la sinaptogenesi. • La maturazione degli assoni comporta la mielinizzazione e la formazione dei dendriti. • Neuroni inutilizzati o erratamente connessi degenerano per apoptosi darwiniamismo neuronale Genesi della corteccia cerebrale • La neurogenesi inizia a pochi giorni dal concepimento e termina quasi completamente nel periodo prenatale anche se recentemente è stato riportato che la proliferazione cellulare può continuare anche in età adulta almeno in alcune strutture del SNC (ippocampo, corteccia cerebellare). • Nel corso dello sviluppo embrionale c’è una sovrapproduzione di cellule nervose perché solo parte dei neuroni generati sopravviverà: i neuroni competono per assicurarsi sostanze nutritive e stabilire connessioni sinaptiche. • Fatta eccezione per la mileinizzazione ancora incompleta, la corteccia è alla nascita già organizzata sia macroscopicamente che a livello cellulare come nell’adulto. Alterazioni della proliferazione • 2-5 mesi cessazione precoce della divisione cellulare • Numero ridotto di unità proliferative • Dimensione ridotta delle unità: microencefalia vera Familiare Cause esterne radiazioni, tossici (alcol- cocaina), infezioni (rosolia, citomegalovirus) Sporadica (cause sconosciute) Migrazione cellulare • La migrazione inizia tra la 6°-7° sett e continua fino al 6 mese post. • I neuroblasti si trascinano lungo le fibre radiali e migrano per posizionarsi in modo definitivo. • La disposizione dei neuroni nei vari stadi corticali segue un processo ordinato e procede dagli strati più profondi a quelli più superficiali. neurone migrante cellula gliale radiale cellula gliale radiale Migrazione • La corteccia si assembla dall’interno all’esterno, quindi i neuroni destinati agli strati più esterni attraversano i più interni. I primi formano lo strato sottoplacca che è destinato a scomparire. Alterazioni da difetti di migrazione • Fattori tossici (sindrome fetale da alcol o cocaina) La sindrome fetale da alcol (SFA). I neuroni non migrano correttamente ammassandosi sulle meningi. Comprende dismorfismi cranio-facciali, ritardi della crescita intrauterina e postnatale, ritardo nello sviluppo psicomotorio e intellettivo. Il Q.I. medio è di 68. L’espressione completa della sindrome è stata osservata solo in bambini nati da madri alcolizzate e l’incidenza tra le alcoliste è del 2,5 %. . • Fattori genetici : – – – – Schizoencefalia (metà encefalo) lissencefalia, (encefalo liscio) eterotopia (neuroni maturi in sede atipica) Agenesia del corpo calloso SCHIZENCEFALIA Fattori genetici : – – – – Schizoencefalia (metà encefalo) lissencefalia, (encefalo liscio) eterotopia (neuroni maturi in sede atipica) Agenesia del corpo calloso LISSENCEFALIA AGENESIA C. C. Differenziazione (cellulare) • Giunto a destinazione un neuroblasto muta gradualmente con la crescita di neuriti e il prolungamento assonale trasformandosi in neurone. • La differenziazione è espressione di uno schema genetico, anche se la struttura fine dei neuriti dipende anche da fattori ambientali. Il cono di crescita dell’assone è una struttura specializzata “…il cono di crescita dell’assone è dotato di una certa sensibilità chimica, di rapidi movimenti ameboidi e di una certa forza motrice che gli conferisce la capacità di muoversi in avanti e di superare ostacoli…” (Santiago Ramon y Cajal 1890) FATTORI FACILITATORI •cellule “indicatori di percorso” •molecole di adesione che facilitano il legame con altri substrati •molecole liberate dalla cellula bersaglio (es. NGF) •meccanismi di attrazione e repulsione actina Cono di accrescimento. Le dita citoplasmatiche (filopodia) cercano il percorso corretto Differenziazione nel SNP • Dalla cresta neurale si sviluppano i neuroni del SNP che migrano a distanze elevante. La loro destinazione non è determinata dalla cellula stessa ma da fattori ambientali! Sinaptogenesi • Al contatto con la cellula bersaglio il cono ci accrescimento si traforma in terminale assonico. Sulla cellula bersaglio si formano i recettori. • La formazione della sinapsi è regolata da segnali molecolari che vengono scambiati tra neurone pre e post sinaptico. • La sinapsi è plastica: struttura e attività variano attraverso l’uso • Il decorso della sinaptogenesi non è uniforme nelle diverse aree corticali Ci sono differenti ondate di sinaptogenesi nei vari strati corticali e nei vari siti sinaptici Maturazione dendritica •Spine dendritiche (90% dei siti postsinaptici) Il loro numero é ridotto in condizioni di ritardo mentale, e la loro forma è simile a quella del feto normale (insuccesso nella formazione di circuiti cerebrali normali) (impoverimento ambientale durante il “periodo critico”) Mielinizzazione Inizia e si completa in tempi diversi a nelle diverse aree del SNC Tra 0-2 yo principale responsabile dell’aumento del peso cerebrale La mielinizzazione inizia e si completa in tempi diversi a nelle diverse aree del SNC. Non è uniforme nelle diverse aree. Alterazioni della mielinizzazione Ipotiroidismo congenito, sottonutrizione postnatale, acidopatie Selezione dei neuroni e delle sinapsi dal 5 gest a 2 yo • Lo sviluppo corticale termina con la morte cellulare programmata (apoptosi) dei neuroni che non stabiliscono connessioni. • Le connessioni sinaptiche aumentano fino alla pubertà quando il pruning affina la connettività neurale. • L’aggregazione di cellule adiacenti media la formazione delle strutture del SNC. La modificazione della densità sinaptica nel corso dell’ontogenesi sovrapproduzione decadimento Fase iniziale di SOVRAPPRODUZIONE SINAPTICA il cervello del neonato contiene un numero molto maggiore di sinapsi rispetto al cervello dell’adulto Fase regressiva di DECADIMENTO SINAPTICO (potatura - pruning) molte sinapsi vengono eliminate fino a raggiungere il livello di densità tipico dell’adulto Specializzazione funzionale • La piena maturazione viene raggiunta in tempi diversi da diverse strutture cerebrali (ad es. cervelletto entro il 1° anno vs. corpo calloso al 12° anno..app. implicito vs. esplicito!). • La crescita degli emisferi è inizialmente (0-2 anni) correlata all’incremento di sostanza grigia, dai 3-4 anni prevale l’aumento di sostanza bianca. • I primi due anni di vita costituiscono il periodo di massima plasticità, in cui le stimolazioni ambientali incidono criticamente sullo sviluppo motorio, sensoriale e cognitivo. • Lo sviluppo ontogenetico è specifico nelle diverse aree corticali (ad es. nel 5° anno incrementa la grigia a livello delle aree linguistiche posteriori) Ontogenesi SNC Specializzazione funzionale • Il prolungato periodo di sviluppo postnatale nell’uomo: - permette maggior permeabilità ai fattori esperienziali e ambientali (pruning è modellato dall’esperienza, gli input che modellano lo sviluppo dei circuiti sono prima interni -activity-dependent- e poi anche esterni – quando gli organi di senso sono giunti a maturazione. - Rende il cervello un organo plastico, cioè adattabile alle modificazioni imposte dall’ambiente. - Periodo critico. Finestra temporale rigida entro cui una specifica esperienza deve avvenire per lo sviluppo di una funzione - Periodo sensibile. Finestra temporale di maggior sensibilità a specifiche esperienze (la cui influenza sul SNC non cessa). Periodi critici nello sviluppo prenatale EFFETTI CORTICALI DELLA DEPRIVAZIONE MONOCULARE Durante il periodo critico le conseguenze sulle ramificazioni assonali sono simili per periodi di deprivazione brevi o lunghi • Inizialmente, la formazione delle vie afferenti del sistema visivo è, come visto, guidata da segnali molecolari. Una volta formati, questi circuiti vengono affinati dalle interazioni tra l’organismo e l’ambiente. Ciò avviene nel periodo critico. • Nello strato IVC della corteccia visiva primaria la maggior parte delle cellule risponde a uno stimolo proveniente da un singolo occhio, dove vi sono colonne di dominanza oculare alternate. • Se, nel periodo critico, un occhio viene oscurato, l’animale diventa cieco dall’occhio privato della visione, perché la privazione sensoriale nelle prime fasi di vita altera la struttura della corteccia cerebrale. • Se la privazione è binoculare, ciò non accade: la formazione delle connessioni appropriate dipende dall’equilibrio dei segnali. • La formazione delle colonne di dominanza oculare richiede la presenza di un’attività elettrica asincrona, cioè uno squilibrio di attività, che determina la cooperazione o competizione fra gli assoni verso una cellula bersaglio comune: ruolo del recettore NMDA per il glutammato.
