1-Variabilità fenotipo

Pedigree Analysis (dominant)
Pedigree Analysis (recessive)
Polidattilia
I
II
III
IV
Test for Red-Green Colorblindness
• Colorblindness is caused
by a malfunction of
light-sensitive cells in the
retina of the eyes
• What number do your
see?
• Like all X-linked
recessive traits,
colorblindness is very
rare in women. Why??
ABO System:
A, B & O alleles: Chromosome 9
A & B: 4 nucleotide differences
O: One base deletion and frame-shift
Phenotypes: O, A, B & AB
Rh System:
Rh-D: Chromosome 1
Phenotypes: Rh-positive and Rh-negative
Inheritance of ABO Groups
Allele from
the mother
Allele from
the father
Genotype of
offspring
Blood types of
offspring
A
A
AA
A
A
B
AB
AB
A
O
AO
A
B
A
AB
AB
B
B
BB
B
B
O
BO
B
O
O
OO
O
Gruppi sanguigni ABO e RH
RH D+
A
O
RH d-
Variations in Eye Color
Mutazioni
• Normal
THE ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE
• Missense
THQ ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE
• Nonsense
THE ONE BIG ***
• Frameshift
THE ONE QBI GFL YHA DON ERE DEY
• Deletion
THE ONE BIG HAD ONE RED EYE
• Insertion
THE ONE BIG WET FLY HAD ONE RED EYE
• Duplication THE ONE BIG FLY FLY HAD ONE RED EYE
• Expanding Mutation
–Generation 1 THE ONE BIG FLY HAD ONE RED EYE
–Generation 2 THE ONE BIG FLY FLY HAD ONE RED EYE
–Generation 3 THE ONE BIG FLY FLY FLY HAD ONE RED EYE
Determinanti dell’espressione del fenotipo
• Natura della mutazione
mutazioni differenti nello stesso gene possono condurre a
fenotipi di gravità differente a seconda dell’effetto della mutazione
stessa sull’espressione del gene o sulla funzionalità del prodotto
proteico
• background genetico
due soggetti di una famiglia possono avere la stessa mutazione
ma differiranno per molti geni, a meno che non siano gemelli
monozigoti, l’espressione di questo background genetico può
modulare l’espressione clinica
•Effetto dell’ambiente
Lo stile di vita e l’esposizione a effetti ambientali tossici può
influenzare il fenotipo
Malattie autosomiche dominanti
• Espresse quando un solo cromosoma della
coppia porta l’allele mutato.
• Allele normale sul cromosoma omologo.
Caratteristiche dell’ereditarietà AD
• Fenotipo di solito presente in tutte le generazioni.
• Rischio pari al 50% di avere un figlio affetto.
• Persone sane non trasmettono la malattia ai propri
figli.
• Nessuna differenza di sesso nella trasmissione.
Può verificarsi la trasmissione da maschio a
maschio.
• Possono verificarsi nuove mutazioni.
Complicazione
non penetranza (NP)
Penetranza
• Penetranza = probabilità che un individuo che
abbia un genotipo (allele dominante) mostri il
fenotipo associato
– Completa
– Incompleta
• Polidattilia
– Indicata come percentuale
Ipercolesterolemia familiare
•
Colesterolemia (mg/dl):
•
Xantomi Tendinei:
•
Coronaropatia precoce (< 55 anni):
190
210 230
400
210
210
430
420
170
420
810
490
420
Deceduto per IMA a 17a
180
Complicazione
variable expression
Espressività
• Espressività = il grado con il quale un allele
esprime un fenotipo
– Variabile tra gli individui
• Influenzata da diversi fattori
– Background Genetico
– Ambiente (p. es. dieta)
• PKU
• Intoleranza al Lattosio
• Ipercolesterolemia familiare
• La comparsa può differire tra i pazienti
• TaySachs, Chorea di Huntington
Neurofibromatosis – Cafe au lait
Neurofibromatosis – Lisch
nodules
Malattie autosomiche recessive
• Espresse soltanto quando entrambi i
cromosomi hanno una copia mutata del
gene.
Caratteristiche dell’ereditarietà AR
• Fenotipo presente nei fratelli ma non nei genitori,
figli o altri parenti.
• Maschi e femmine affetti nella stessa proporzione.
• Entrambi i genitori sono carrier asintomatici.
• I genitori possono essere consanguinei.
• Il rischio di recidiva in un fratello è pari al 25%.
Esempi di malattie AR
•
•
•
•
•
Fibrosi cistica
Deficit di Alpha 1-antitripsina
Talassemia
Fenilchetonuria
Malattia di Tay-Sachs
Aabb (albino)
aaBB
(albino)
AaBb
(normal)
Complicazione
Sordità congenita non sindromica
Lo stesso fenotipo geni differenti
Albinismo
Kwashiorchor: deficit
proteico da malnutrizione.
Fenocopia dell’albinismo.
Fenocopia
•
•
Fenotipo che mima una malattia genetica.
Causato da cause ambientali
L’esposizione di più soggetti della stessa
famiglia può fare attribuire il fenotipo a
cause genetiche, benchè sia da ascrivere a
casue ambientali.
Malattie legate al cromosoma X
• Dovute a mutazioni in geni presenti sul
cromosoma X.
• Possono essere recessive o dominanti.
Caratteristiche dell’ereditarietà XR
• Incidenza della malattia molto più alta nei maschi.
• Donne eterozigoti di solito sane.
• I geni mutati sono trasmessi dal padre malato alle
figlie che possono trasmetterli ai propri figli nel
50% dei casi.
• Impossibilità di trasmettere la malattia da padre a
figlio maschio.
• In una famiglia, tutti gli affetti sono tra loro
collegati da donne .
• Possibilità di nuove mutazioni.
Esempi di malattie XR
•
•
•
•
•
•
Distrofia muscolare di Duchenne
Haemophilia A
X Fragile
Amelogenesi imperfecta
Deficit di G6PD
Malattia di Fabry
Caratteristiche dell’ereditarietà XD
• Maschi affetti con partner sani hanno figli
maschi sani e figlie femmine non normali.
• Tutti i figli di donne affette hanno il 50% di
probabilità di essere affetti.
• Le donne malate possono mostrare un
fenotipo più lieve di quello presente nei
maschi.
Ereditarietà X-Linked Dominante
Ereditarietà X-Linked Dominante
Ptosi Bilaterale Congenita: Locus: Xq24-Xq27.1
Ereditarietà X-Linked Dominante
Donna Affetta
Maschio Normale
Donna Normale
Letale nel maschio
Ereditarietà Y-Linked
•
I padri affetti trasmettono il tratto a tutti figli maschi ma a nessuna delle figlie.
•Sinostosi Radio-ulnare? (fusione di radio & ulna)
Ereditarietà Y-linked (Olandrica)
“Hairy ears”