Corso ECM “ Uso Responsabile dell’ Antibioticoterapia Ferrara 19 Marzo 2014 Le cose da prendere in considerazione per un approccio razionale Marco Libanore Unità Operativa Complessa Malattie Infettive Azienda Ospedaliero Universitaria di Ferrara Nuovo “Arcispedale S. Anna ” Polo Ospedaliero Cona (Fe) Scegliere bene l’ armamentario terapeutico Elementi da considerare per ottimizzare la terapia empirica delle infezioni gravi ( l’albero terapeutico) Storia clinica del paziente Tipo d’infezione Peculiarità dell’antibiotico Setting assistenziale Fattori legati al paziente Presenza di fattori rischio; Comorbosità; Presenza di allergie farmacologiche; Fisiopatologia dell’ ospite; Pregressi trattamenti antibiotici; Colonizzazione; Precedenti infezioni Fattori legati al paziente Presenza di fattori rischio; Comorbosità; Presenza di allergie farmacologiche; Fisiopatologia dell’ ospite; Pregressi trattamenti antibiotici; Colonizzazione; Precedenti infezioni Qual’è il significato clinico di un isolato? 1. Colonizzante 2. Contaminante 3. Responsabile di un quadro clinico 4. Altre situazioni 1. A. baumanni MDR da escreato/urine 2. Candida da escreato 3. Isolato da escreato/urine/tampone colturale 4. TAS, sierologia + per borrelia Valutare bene, non bisogna farsi intimorire da un referto microbiologico e dal suo Antibiogramma Fattori legati all’ infezione Tipo d’infezione; Gravità della stessa; Sorgente dell’infezione (nella sepsi) Etiologia generale; Patterns nazionali e/o locali di sensibilità Classificazione delle infezioni Comunitarie Correlate all’assistenza sanitaria Nell’ospite immunocompromesso Assetto epidemiologico delle polmoniti La realtà nel 2013 Forme comunitarie Comunitarie Health care associate Trapiantati E Immunosoppressi Nosocomiale Terapia Intensiva Problematiche terapeutiche legate allo SGA o pyogenes Resistenza a macrolidi e clindamicina Produzione di tossine Possibilità di shock settico Coinvolgimento multiorgano (STSS) Necessità d’ intervento chirurgico Gestione Intensivistica MSSA • oxacillina/cefazolina sono più efficaci dei glicopeptidi; • farmaci di 1°scelta per ev (oxacillina >cefazolina in infezioni severe); per os: cefalexina; • se resistenza ad oxacillina: resistenza a tutte le betalatamine (carbapenemici inclusi). MRSA 2. MIC vancomicina: • • con MIC>1 mg/L: ridotta risposta clinica in infezioni severe; vancomicinemia valle 15-20 mg/L; • la vancomicina è da preferirsi alla teicoplanina in pazienti ospedalizzati senza IR e con adeguato monitoraggio della terapia; • teicoplanina: livelli sierici auspicabili tra 20-40 mg/L in infezioni severe. MRSA treatment failure is associated with high vancomycin MICs • Vancomycin treatment failure has been associated with isolates classified as vancomycin susceptible (≤ 2 µg/ml) using current CLSI breakpoints 60 p = 0.049 Treatment failure (%) 50 40 36.4% 30 20 15.4% 10 0 High vancomycin MIC (≥1.5 mg/l, n=66) Lodise TP, et al. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52:3315–20. Low vancomycin MIC (<1.5 mg/l, n=26) Klebsiella pneumoniae ANTIBIOTICO MIC µg/ml Intepretazione Limite di Sensibilità Sensibilità EUCAST (v.1.1.2010) <= Amikacina >=64 R 8 Amoxicillina/acido Amoxicillina/acido clavulanico >=32 R 8 Cefotaxime >=64 R 1 Ceftazidime >=64 R 1 NEG - Gentamicina 4 I 2 Imipenem >=16 R 2 Levofloxacina >=8 R 1 Meropenem >=16 R 2 Norfloxacina >=16 R 0.5 Piperacillina >=128 R 8 Piperacillina/ Piperacillina/tazob >=128 R 8 2 I 1 >=320 R 2 ESBL Tigeciclina Trimetoprim/ Trimetoprim/sulfa Ceppo produttore di carbapemenasi Resistente a TUTTI i beta lattamici Resistente ai carbapenemi KPC e CRE in Italia I° Isolamento a Siena nel 2008 (Giani JCM 2009) AMCLI CoSA Italian National CRE surveillance 2011: 3,5% dei pazienti ricoverati; 0,3% degli esterni; 87% Klebsiella 8% Enterobacter Epidemiologia di KPC ICU 38% Medicine 32% Chirurgie 21% Altri 9% Fattori legati allo antibiotico Spettro dell’ antibiotico: ampio, comprese le forme MDR; Attività battericida; Potenza elevata con evidenza di efficacia clinica; Profilo farmacocinetico (PK) /farmacodinamico (PD) favorevole; Scarsa induzione di resistenze; Manegevolezza: effetti indesiderati ed interazioni farmacologiche; Costo contenuto (?) Concentrazione degli antibiotici nell’ELF Capitano B., Chest 2005 (modificata) Buona Discreta Azitromicina Amoxicillina/ clavulanato Claritromicina Cefotaxime Telitromicina Ceftazidime Moxifloxacina Ceftriaxone Levofloxacina Meropenem Rifampicina Ertapenem Linezolid Scarsa Aminoglicosidi Vancomicina Teicoplanina Attività battericida degli antibiotici Tempo dipendenti Beta-lattamici Glicopeptidi Monobattamici Oxazolidinoni Macrolidi Glicilciclina Concentrazione-dipendenti Aminoglicosidi Fluorchinoloni Rifampicina Daptomicina Telitromicina Correlazione PK/PD e PDI %T > MIC AUC / MIC Cmax / MIC Mazzei T. 2004 modificata Attività battericida degli antibiotici Tempo dipendenti Beta-lattamici Glicopeptidi Monobattamici Oxazolidinoni Macrolidi Glicilciclina Concentrazione-dipendenti Aminoglicosidi Fluorchinoloni Rifampicina Daptomicina Telitromicina Correlazione PK/PD e PDI %T > MIC AUC / MIC Cmax / MIC Mazzei T. 2004 modificata Tempo-dipendenti Penicilline, Cefalosporine, Monobattami, Glicopeptidi • Efficacia direttamente proporzionale al tempo di permanenza in sede d’infezione di concentrazioni efficaci • Molecole idrosolubili • Eliminazione renale o biliare • Elevata tollerabilità Brevi intervalli tra le somministrazioni Infusione continua Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, aminoglicosidi Efficacia direttamente proporzionale alla concentrazione raggiunta in sede d’infezione • Scarsa diffusibilità nelle cellule • Basso legame farmacoproteico • Prolungato effetto post-antibiotico, conseguente a ritardata eliminazione Somministrazione a dosaggi elevati Lunghi intervalli di tempo Dose unica nell’arco della giornata Correlazioni PK/PD in grado di predire l’efficacia terapeutica di un antibatterico sia in vitro che nel modello d’infezione sperimentale in vivo nell’animale oltre che nell’uomo Efficacia terapeutica degli antibiotici tempo-dipendenti T>MIC – Il tempo durante il quale le concentrazioni plasmatiche del farmaco si mantengono al di sopra della MIC del patogeno Prolungare al massimo il tempo di esposizione batterica all’antibiotico (plurifrazionamento posologico della dose giornaliera in base all’emivita del farmaco) Mantenimento dei livelli sierici sopra la MIC (T>MIC) per un tempo pari al 50-70% dell’intervallo tra le dosi (nel paziente critico 100%). Pea F. Clin Pharmac. 2005 Efficacia terapeutica degli antibiotici concentrazionedipendente Progressivo incremento di attività antibatterica all’aumentare della concentrazione dell’antibiotico AUIC*=AUC 24 h / MIC ≥ 100 *area sotto la curva inibitoria >125 mg/L Infezioni da gram negativi paz. critico >50 mg/L Infezioni da gram positivi paz. critico CMAX/MIC≥10 per ottenere la risoluzione clinica e la eradicazione batterica in almeno l’80% dei casi Pea F. Clin Pharmac. Pharmac. 2005 Elementi legati al setting assistenziale Setting di acquisizione; Situazioni epidemiologiche particolari; Politica terapeutica generale di Reparto; Chemioterapia empirica KPC Petrosillo N. 2013 Sepsi Polmoniti Infez. Infez. addominali Inf. app. app. urinario Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Colistina° Colistina° Colistina° Colistina° Tigeciclina Fosfomicina °° Colistina° Colistina° Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Tigeciclina HD** Tigeciclina HD** Rifampicina Rifampicina Gentamicina Rifampicina Fosfomicina°° Fosfomicina°° Gentamicina Fosfomicina°° Fosfomicina°° Gentamicina Rifampicina Fosfomicina°° Fosfomicina°° * 6 g/die g/die in infusione prolungata ( 2 g e.v. per 6 ore ogni 8 ore) ° 9 mil.U.I. dose carico seguita da 4,5 mil.U.I. x 2 al dì dì Tigeciclina HD ** °° 4 g e.v. x 4 al giorno ** 200 mg e.v. dose carico seguita da 100 mg e.v. x 2 al dì dì Terapia delle KPC Meropenem R (MIC = 16 mg/L) Terapia di associazione con Meropenem 2 g x 3 e.v. /die Gentamicina 240 mg e.v. /die; Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. /die Terapia delle KPC Meropenem > 16 mg/L Terapia di associazione Colistina 9.000.000 U.I. e.v. dose carico seguita da 4.500.000 U.I. e.v. x 2 al giorno; Rifampicina 10 mg/kg/die ; Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. al giorno; Fosfomicina 4 g x 4 e.v. al giorno Terapia delle KPC Colistina > 4 mg/L Terapia di associazione Tigeciclina 100 mg x 2 e.v. al giorno; Gentamicina 240 mg e.v. /die; Fosfomicina 4 g x 4 e.v. al giorno Chemioterapia empirica KPC Petrosillo N. 2013 Sepsi Polmoniti Infez. Infez. addominali Inf. app. app. urinario Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Meropenem HD* Colistina° Colistina° Colistina° Colistina° Tigeciclina Fosfomicina °° Colistina° Colistina° Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Possibili integrazioni Tigeciclina HD** Tigeciclina HD** Rifampicina Rifampicina Gentamicina Rifampicina Fosfomicina°° Fosfomicina°° Gentamicina Fosfomicina°° Fosfomicina°° Gentamicina Rifampicina Fosfomicina°° Fosfomicina°° * 6 g/die g/die in infusione prolungata ( 2 g e.v. per 6 ore ogni 8 ore) ° 9 mil.U.I. dose carico seguita da 4,5 mil.U.I. x 2 al dì dì Tigeciclina HD ** °° 4 g e.v. x 4 al giorno ** 200 mg e.v. dose carico seguita da 100 mg e.v. x 2 al dì dì Chemioterapia KPC in base antibiogramma Petrosillo N. 2013 Meropenem MIC > 32 mg/l sostituire con farmaco sensibile privilegiando in base PK; Colistina MIC > 2 mg/l sostituire con molecola alternativa ; Tigeciclina MIC > 4 mg/l sostituire con chemioterapico sensibile in base ad Atb Requisiti fondamentali dell’antibiotico ideale nella terapia delle infezioni gravi I° (Menichetti F. 2010) Spettro ampio comprese forme resistenti; Attività battericida; Potenza elevata con evidenza di efficacia clinica; Profilo PK/PD favorevole; Scarsa induzione di resistenze; Requisiti fondamentali dell’antibiotico ideale nella terapia delle infezioni gravi II° (Menichetti F. 2010) Disponibilità della formulazione orale e parenterale; Dosaggio e modalità di somministrazione conveniente; Bassa incidenza di effetti indesiderati; Assenza d’interazioni clinicamente significative; Costo contenuto Importanza dell’ infettivologo Scelta dell’ antibiotico; Regime terapeutico; Durata; De-escalation; Passaggio parenterale – orale; Interazioni farmacologiche; Effetti collaterali; Indicazioni integrative sulle modalità diagnostiche; Gestione complessiva dell’infezione grave Infettivologo il fulcro della moderna medicina La componente infettiva è importante in tutte le altre specialità medico chirurgiche Medicina viaggi e migrazioni Infezioni correlate assistenza Infezioni comunitarie Nuove epidemie Infezioni immunodepresso Epatiti MST HIV / AIDS Infettivologo Appropriatezza Tubercolosi Qualità Efficacia Efficienza Score di gravità , Linee – Guida, Protocolli, Algoritmi gestionali ecc…………