Farmaci antiepilettici
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Farmaci antiepilettici EPILESSIA EZIOLOGIA DELL’EPILESSIA 1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidenti 2. Sintomatiche: esistenza di una causa primaria Danni Vascolari Traumi Malformazioni congenite Disturbi metabolici Neoplasie Infezioni Farmaci Ipertermia in età pediatrica Ictus (50/100.000pazienti) CLASSIFICAZIONE DELL’EPILESSIE (1) Le crisi convulsive originino da siti corticali di uno o di entrambi gli emisferi •Epilessie parziali (60%) •Epilessie generalizzate (40%) CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IN USO 1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioni nei pazienti epilettici 2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizione che è sottesa all’epilessia 3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualità della vita, riducendo le convulsioni e gli effetti collaterali Diagnosi EEG nell’epilessia Accessi tonico-clonici Assenze epilettiche Flusso ematico regionale durante un attacco epilettico Tutte le forme Tutte le Parziali e Generalizzate (tonico-cloniche) Assenze Parziali tonico-clonico Generalizzate tonico-cloniche Tutte le forme CENNI STORICI ante-1857 Folklore 1857 Bromuri 1912 Fenobarbitale 1938 Fenitoina 1951 Etosuccimide Anni ’60 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato Anni ’90 Nuovi antiepilettici: Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina Strategie terapeutiche Meccanismo d’azione MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI 1. Riduzione dell’attività del canale del Na+ voltaggio-dipendente 2. Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica 3. Riduzione dell’attività del canale del Ca2+ voltaggio-dipendente di tipo T 4. Riduzione dell’attività della neurotrasmissione glutammatergica BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (1) Meccanismi neurochimici coinvolti: 1. ↑ attività sinaptica eccitatoria (neurotrasmissione glutammatergica) BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (2) 2. ↓ attività sinaptica inibitoria (neurotrasmissione GABAergica) BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL’EPILESSIA (3) Sistema glutammatergico e canali al Na+ MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: BLOCCO DEI CANALI DEL Na+ VOLTAGGIO-DIPENDENTI • I Farmaci Antiepilettici presentano un’alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Na+ • Essi producono un blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-dipendenza Sistema GABAergico Acido valproico + Acido valproico Acido valproico Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali Effetto non lineare del dosaggio della fenitoina sulla concentrazione plasmatica Assorbimento lento Si lega proteine plasmatiche (80-90%) (salicilati, fenilbutazone, valproato) Metaboliti inattivi < 5% escreto immodificato T ½ 24 ore Sonnolenza e letargia Fenitoina: correlazione non linare e concentrazione plasmatica tossica ALTRI FARMACI IDANTOINICI : Fosfenitoina: Profarmaco della Fenitoina Per via intramuscolare Per e.v. Mefetoina: Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale, Effetti Gastrointestinali. Maggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite. Fenitoina induce P-450 Antibiotico Anticoagulante Antiulcera Antibatterico Antitubercolare Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali CARBAMAZEPINA CYP3A4 carbamazepina contraccettivi orali benzodiazepine antidepressivi antibiotici fenitoina Antiulcera Bloccante Ca+ corticosteroidi warfarin Antibiotico Antitubercolare Analgesico Metabolita 10,11-epossido: discrasie ematiche (leucopenia, anemia aplastica), tossicità epatica Effetti collaterali della carbamazepina e dell’oxcarbazepina Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali ACIDO VALPROICO (VP) Introdotto nel 1978 in USA Chimica: agisce in forma ionizzata Meccanismi d’azione: 1. 2. 3. 4. 5. Potenziamento GAD Inibizione GABA-T Inibizione GAT-1 Blocco Canali del Ca2+ Attivazione canali del K+ Acido Valproico Farmacocinetica Assorbimento rapido 90% legame proteine plasmatiche Metabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450 Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3% Effetti collaterali Trombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento) Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide Effetti collaterali dell’acido valproico EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICI SULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: CANALI DEL Ca2+ VOLTAGGIO-DIPENDENTI HVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitoriale LVA: ruolo nell’eccitabilità intrinseca neuronale Etosuccimide Farmacocinetica Assorbimento rapido Non si lega a proteine plasmatiche 75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P-450 25% escreto immodificato Effetti collaterali Nausea e vomito Sedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia. Leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia Barbiturici MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA Fenobarbital e primidone Farmacocinetica Assorbimento rapido 75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P-450 25% escreto immodificato Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital Effetti collaterali Sedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione. Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA Bromuri aumentano le correnti mediate dal GABAAR perché il bromo permea meglio del cloro attraverso di esso Benzodiazepine aumentano l’affinità del GABA per il GABAAR (la subunità γ2 sembra indispensa bile) Topiramato azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil Barbiturici aumentano il tempo medio di apertura del GABAAR Acido Valproico stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi Durata d’azione dei barbiturici Effetti collaterali dei barbiturici RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva) + effetti collaterali Sistema di trasporto aminoacidi saturabile , Ca+ channel anemia, tossicità epatica e midolo osseo °Leviracetam °Zonisamide Sistema GABAergico Sistema glutammatergico e canali al Na+ topiramato topiramato Vantaggi terapeutici Svantaggi terapeutici PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA 1.RESISTENZA 2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA Farmaco o classe di farmaci Acido Valproico Fenitoina Benzodiazepine Carbamazepina Effetti avversi Percentuale di a livello del feto rischio di teratogenicità Spina bifida, difetti del SNC, 1-2% di spina bifida microcefalia, difetti cardiaci Sindrome fetale da idantoine: 5-10% arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalità scheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, labbro leporino Labiopalatoschisi (primo trimestre). Apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilità neuromuscolare (in prossimità del parto). Aumento del rischio di 1% anomalie a carico del tubo neurale PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI
