Oftalmologia Periodico mensile per l’aggiornamento medico Anno XVI - N. 4/2006 Direttore Responsabile: Alberto Simonelli Stampa: ARTI GRAFICHE s.r.l. Via Vaccareccia, 57 - 00040 Pomezia (RM) Registrazione al Tribunale di Roma N. 433 del 19 Luglio 1991 Editore: ISSN 1122-0236 Via Troilo il Grande, 11 - 00131 Roma Tel. 0641405454 (ric. aut.) Fax 0641405453 E-mail: [email protected] Finito di stampare nel mese di Settembre 2006 COMITATO SCIENTIFICO Claudio Allegra Alberto Auteri Paolo Bellioni Bruno Bizzi Rosario Brancato Gregorio Caimi Giuseppe Carella Filippo Drago Giuseppe Fedeli Pietro Ferrara I.N.C. Innovation-News-Communication Massimo Filippello Maurizio M. Formica Pieralfredo Mancini Roberto Marcolongo Ranuccio Nuti Francesco Porzio Luigi Romanini Luigi Savi Ferdinando Sardella Umberto Scapagnini Piero Scapicchio Lucio Zichella Dati, figure, opinioni e affermazioni qui pubblicati impegnano esclusivamente la responsabilità degli Autori e non dell’Editore. Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con la scheda tecnica fornita dalla ditta produttrice. Editore I.N.C. Innovation-News-Communication RECENTI ACQUISIZIONI IN TEMA DI TERAPIA MEDICA DEL GLAUCOMA Massimo G. Bucci Direttore Scientifico IRCCS - Fondazione G.B. Bietti per lo Sudio e la Ricerca in Oftalmologia - ONLUS N onostante i numerosi studi clinici e sperimentali, condotti in prestigiosi istituti e laboratori di ricerca, il glaucoma rimane ancora sotto molti aspetti una patologia oculare sconosciuta. Sarebbe tuttavia ingeneroso non riconoscere che, in questi ultimi decenni, le conoscenze sui possibili meccanismi patogenetici e la disponibilità di farmaci efficaci e ben tollerati hanno consentito di gestire con maggiore consapevolezza le varie forme cliniche con le quali il glaucoma può presentarsi. Ed è soprattutto per questo che risulta più appropriato definire come «malattia glaucomatosa» quell’otticopatia caratterizzata da peculiari alterazioni anatomo-funzionali del nervo ottico e provocata solitamente da un intollerabile aumento della pressione oculare (Fig.1). Non molti anni or sono, il solo rilevamento di una pressione oculare superiore alla media, considerata statisticamente normale, induceva a porre diagnosi di glaucoma. Ipertensione oculare, quindi, come sinonimo di glaucoma. Oggi sappiamo che la realtà è molto diversa. Sono infatti stati identificati soggetti portatori di valori pressori superiori alla norma, di cui solo una modesta percentuale ha sviluppato un glaucoma, mentre, d’altra parte, circa il 30% dei glaucomi è portatore di una pressione oculare normale o bassa. Al concetto di pressione oculare elevata, si è sostituito quello di pressione oculare dannosa. Quindi la pressione oculare è da considerarsi come il più importante, anche se non l’unico fattore di rischio, responsabile dell’insorgenza del danno. Questo ridotto protagonismo della pressione oculare ha comportato una serie di implicazioni di carattere Figura 1. Disco ottico con atrofia glaucomatosa. Recenti acquisizioni in tema di terapia medica del glaucoma sia semeiologico che terapeutico. Dal punto di vista semeiologico, siamo purtroppo consapevoli che con le metodiche di indagine di cui attualmente disponiamo, possiamo rilevare la presenza di un danno quando ormai circa il 30% delle fibre nervose è definitivamente perduto. Parlare quindi di diagnosi precoce del glaucoma significa ancora introdurre un argomento che induce frustrazione. D’altra parte, questa inadeguatezza dei nostri mezzi di indagine trova una sempre crescente giustificazione nel progredire delle nostre conoscenze sui processi biochimici responsabili dell’incipiente comparsa della malattia. Altro problema consequenziale alla ridotta affidabilità del solo valore pressorio è stato ed è tuttora l’identificazione di altre concause patogenetiche, definite anche come «fattori di rischio» che contribuiscono in diversa misura a rendere più vulnerabile il nervo ottico anche all’azione di valori pressori normali. Tali condizioni condurrebbero a un’alterazione del trofismo del nervo ottico su base vascolare (iper-ipotensione arteriosa, vasospasmo, alterazioni della crasi ematica e della volemia, angiosclerosi ed atrofia corioretinica peripapillare, miopia elevata ecc.) e quindi ad una ridotta autoregolazione del flusso ematico distrettuale. Su alcuni di tali fattori è possibile intervenire, mentre su altri risultiamo ancora impotenti. Tale impotenza viene confermata dalla constatazione che in circa il 25-30% dei glaucomi, in cui la pressione oculare è stata terapeuticamente «normalizzata», il quadro clinico continua, anche se con minore aggressività, a peggiorare nel tempo. Tutto ciò ha indotto i ricercatori ad approfondire i meccanismi patogenetici responsabili del danno. Che un’ipertensione oculare agisca con un’azione strettamente «meccanica» o elettivamente «vascolare», non riveste ormai molta importanza. Occorre invece capire quale intimo turbamento della fisiologia della cellula gangliare retinica (CGR) e del corrispondente assone risulta essere in ultima analisi responsabile del danno. Quale susseguirsi di eventi apparentemente inarrestabile ha luogo allorché viene superato un dato valore-soglia della pressione oculare? Sembra ormai essere dimostrato che la prima sofferenza, di natura ipossica, abbia luogo a livello della testa del nervo ottico. Ipossia secondaria a ischemia, di cui il maggior responsabile risulta essere un eccessivo aumento della pressione oculare. Di queste condizioni di sofferenza ne sarebbero partecipi, oltre all’assone di provenienza della CGR, anche gli astrociti e altri elementi gliali. Tale insulto avrebbe luogo a livello della lamina cribrosa, struttura altamente vulnerabile in quanto bisognosa di un consistente apporto energetico, improvvisamente venuto a mancare per l’assenza di mielina di cui viene privata la fibra nervosa. Ed è proprio a livello della testa del nervo ottico che avrebbero luogo i primi eventi, determinanti per la morte della cellula (Fig.2). E’ piuttosto ragionevole far presente come questi primi fenomeni non possano essere in alcun modo rilevati al loro primo insorgere con le attuali metodiche semeiologiche di cui disponiamo. Se la sola tonometria ha dimostrato di possedere, per la diagnosi di glaucoma, una sensibilità di circa il 50%, anche l’esame del campo visivo e lo studio del disco ottico si sono dimostrati carenti per una diagnosi precoce della malattia. In questo senso, un significativo contributo può essere fornito dagli esami elettrofunzionali. Non è certo questa la sede più opportuna per approfondire ed evidenziare i vari momenti che conducono, attraverso complessi fenomeni biochimici, all’apoptosi della CGR. Non si può tuttavia non ricordare che l’ipossia provocata da un insufficiente flusso ematico, determina un eccessivo aumento del glutammato extracellulare con conseguente stimolazione dei recettori del glutammato e depolarizzazione della membrana cellulare, cui segue un aumento del calcio intracellulare. Questa condizione è definita anche come «eccitotossicità» in quanto caratterizzata da una anomala eccitazione dei recettori di membrana delle cellule retiniche. L’eccessivo aumento del calcio intracellulare (Ca++) induce a sua volta una serie di reazioni che esitano nel disfacimento della struttura cellulare. Fra tali reazioni deve essere ricordata un’abnorme produzione di Ossido Nitrico (NO) importante mediatore di stimoli intraretinici. Un suo eccesso, tuttavia, si è rivelato estremamente dannoso per la struttura del nucleo cellulare. Questo stress neuronale condurrebbe ad un’ulteriore liberazione di glutammato con conseguente formazione di un inarrestabile circolo vizioso. Questi nostri brevi cenni sulle recenti acquisizioni riguardanti la patogenesi della morte cellulare e dell’atrofia del nervo ottico, che hanno luogo nel glaucoma, aiutano a comprendere come le attuali ricerche sulla terapia di tale affezione si siano indirizzate ad ottenere dal farmaco un effetto «neuroprotettivo». Ci si è infatti convinti che la riduzione della pressione oculare anche a valori molto bassi rappresenta il primo ma non l’unico provvedimento terapeutico da in2 Massimo G. Bucci ISCHEMIA (LAMINA, GLIA, ASSONI) CGR LC NGL CO Pressione oculare Stimolo, informazione BNDF, neurotrofine Figura 2. La presenza di un’ischemia primitiva o secondaria ad una ipertensione oculare, determina una condizione di sofferenza a livello della lamina cribrosa (LC) con interessamento degli assoni e della glia. Ciò provoca un rallentamento od un’interruzione degli stimoli e delle informazioni provenienti dalla cellula gangliare retinica (CGR), di per sè già sofferente per l’ischemia, ed il nucleo genicolato laterale (NGL) e la corteccia occipitale (CO) da cui provengono le neurotrofine indispensabili per la vita della CGR. Rallentamento o blocco degli stimoli e delle informazioni di provenienza da CGR➝ Nucleo Gen. Laterale➝Corteccia per via anterograda e conseguente rallentamento o blocco del flusso delle neurotrofine e del Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in senso retrogrado Corteccia➝ Nucleo Gen. Laterale➝ CGR. Con il persistere di tali condizioni di alterato trofismo, si giunge alla morte per apoptosi della CGR con atrofia del suo assone. traprendere. E così sono state proposte varie strategie per intervenire sui vari momenti che caratterizzano questa cascata di eventi che conducono alla morte cellulare. Sono stati pertanto studiati farmaci bloccanti i recettori del glutammato, calcio antagonisti, antiossidanti e vari fattori di crescita (NGF, BDNF, FGF ed altri) con proprietà neurotrofiche. Tali fattori risulterebbero indispensabili per la recezione da parte del neurone dei segnali provenienti dagli spazi extracellulari, che assicurano la sopravvivenza della cellula. Occorre a questo punto rilevare come gran parte di tali indagini sia stata condotta in modelli in vitro o in vivo su animali. Alcune sostanze sono state adottate nel tentativo di ottenere un effetto «neuroprotettivo» sulla cellula, nella patologia glaucomatosa. Molto modesta risulta essere la sperimentazione clinica. I calcio-antagonisti, che intervengono sull’attività intracellulare del Calcio, hanno fornito risultati positivi in vitro, mentre nella pratica clinica i giudizi sono tuttora contrastanti. Più favorevole sembra essere l’azione della Brimonidina un alfa-2-agonista che, somministrato localmente, oltre a ridurre la pressione oculare, sembrerebbe possedere anche proprietà anti-apoptotiche. Una sostanza in grado di bloccare l’attività dei recettori di membrana quando questi potrebbero essere sovraeccitati da un’eccessiva presenza di glutammato, è la Memantina. Questa azione sulla eccitotossicità dovrebbe risultare utile nel trattamento «neuroprotettivo» del glaucoma. Mancano tuttavia a tutt’oggi risultati di indagini cliniche. Una recente ricerca avrebbe dimostrato effetti benefi3 Recenti acquisizioni in tema di terapia medica del glaucoma ci dell’estratto di Ginkgo Biloba ascrivibile presumibilmente ad un incremento del flusso ematico nell’arteria oftalmica. Più consistenti risultano invece gli studi clinici condotti con la Citidin-5’-difosfocolina (citicolina) sostanza già fisiologicamente presente nell’uomo. Questo nucleoside interverrebbe direttamente nella riparazione dei danni presenti sulla membrana cellulare, responsabili dell’ingresso di ioni Ca++, di un’alterata funzionalità recettoriale e della fuoriuscita di sostanze citotossiche che finiscono con il danneggiare anche le cellule circostanti. Per comprendere il significato dell’azione della sostanza occorre ricordare che la citicolina promuove la sintesi della fosfatidilcolina, il più importante fosfolipide presente nelle membrane cellulari, essendo esse composte di un doppio strato di fosfolipidi. Un’inte- grità della membrana risulta indispensabile per la sopravvivenza della cellula, specie della CGR, caratterizzata da una notevole estensione della sua superficie. Essendo stato osservato che anche la somministrazione esogena della sostanza induce un aumento della sintesi della fosfatidilcolina ed una riduzione della liberazione di glutammato, inibendo l’enzima Fosfolipasi A2, la citicolina è stata utilizzata con successo nel trattamento del morbo di Parkinson e nelle condizioni di sofferenza dopo episodi ischemici acuti. L’efficacia della citicolina anche nel trattamento del glaucoma è stata recentemente confermata. Già nel 1991 Pecori Giraldi e coll. avevano osservato dopo trattamento, una riduzione del danno campimetrico, dato confermato in un successivo lavoro (Virno e coll.) anche a distanza di dieci anni a seguito di ripetuti cicli di terapia (Fig. 3). In seguito, Parisi e coll., av- citicoline treated untreted 12000 ANOVA: P<0.001 NPA (mm2) 10000 8000 6000 4000 2000 0 SNK: P<0.05 baseline 2 4 6 8 10 years Figura 3. Comportamento del difetto perimetrico, espresso come Area di Non Percezione (NPA) nel tempo (10 anni), osservato in 21 pazienti glaucomatosi di cui solo 10 trattati con cicli di citicolina (citicoline treated) (gr 1 i.m./dì per 15 giorni ogni 6 mesi). Confrontati con i risultati ottenuti negli occhi di controllo (11) non trattati con il farmaco (untreated), si evidenzia l’azione protettiva della sostanza sulla progressione del danno campime(Mod. da: Virno e coll., 2000) trico (NPA). 4 Massimo G. Bucci valendosi di indagini elettrofunzionali, hanno evidenziato la sua efficacia sulla funzionalità della retina, della fibra nervosa e della corteccia, in soggetti glaucomatosi. Il miglioramento di tali parametri, tuttavia, è risultato essere farmaco-dipendente in quanto tende a ridursi progressivamente con l’interruzione della terapia, potendo però essere nuovamente ottenuto con la ripresa del trattamento. La possibilità che la citicolina si sia dimostrata efficace anche dopo somministrazione orale, (Parisi, in stampa) rende estremamente agevole la sua assunzione in cicli periodici, migliorando in tal modo anche la compliance del paziente. L’azione neuroprotettrice e neuromodulatrice di queste sostanze, pone il problema della loro indicazione nel trattamento della malattia glaucomatosa. In presenza di un danno anatomo-funzionale, francamente glaucomatoso, una marcata riduzione della pressione oculare risulta indispensabile. E questo deve essere ottenuto con tutti i mezzi terapeutici medici e chirurgici di cui l’oftalmologo dispone. Tuttavia, come si è già accennato, questo provvedimento sembra non risultare sempre soddisfacente in quanto la sofferenza, nonostante l’ipotonizzazione raggiunta, sem- bra non arrestarsi. Le nostre conoscenze sulla cascata degli eventi biochimici che esita nella morte della CGR, anche se ancora non del tutto definiti, ci suggeriscono che la diagnosi della malattia risulta essere spesso tardiva. Infatti possono aver luogo in maniera subdola e silente condizioni di sofferenza che, anche se secondarie all’azione dell’aumentata pressione oculare, finiscono con l’evolvere in maniera non più pressione-dipendente. Ridurre quindi con ogni mezzo la pressione oculare, ma cercare di interrompere quella misteriosa ed implacabile catena di eventi biochimici che sembra progredire ormai in maniera autonoma. L’uso di tali sostanze «neuroprotettive» può pertanto risultare utile e necessario come trattamento complementare alla riduzione della pressione oculare, anche se questa viene ottenuta mediante l’intervento chirurgico, e nelle forme di glaucoma a pressione normale o bassa in cui il valore pressorio sembra rivestire un ruolo meno determinante. Si tratta naturalmente di strategie terapeutiche destinate a protrarsi nel tempo e che verranno attuate mediante cicli di trattamento che l’oftalmologo riterrà opportuni. BIBLIOGRAFIA modulatrici con Citicolina nel glaucoma. Ottica Fisiopatologica 2000;1:51-60. • Pecori Giraldi J, Virno M, Covelli GP, Grechi G, De Gregorio F. Therapeutic value of citicoline in the treatment of glaucoma (Computerized and automatic perimetric investigation). Int Ophthalmol 1989;13:109-115. • Rejdak R, Toczolowski J, Kurkowski J, Kaminski ML, et al. Oral citicoline treatment improves visual pathway function in glaucoma. Med Sci Monit 2000;9:124-128. • Ungaro N, Gandolfi SA. La terapia medica: farmaci ad azione neuronale diretta. In: Gandolfi SA (Ed.). Il Glaucoma. Mattioli spa, pp. 349-360. • Virno M, Pecori Giraldi J, Liguori A, De Gregorio F. The protective effect of citicoline on the progression of perimetric defects in glaucomatous patients (perimetric study with a 10year follow-up). Acta Ophthalmol Scand Suppl.2000;232:56-57. • Bucci MG. Difficoltà nella gestione del paziente glaucomatoso. Boll Ocul 2004;83:303-312. • Davalos A, Castello J, Alvarez-Sabin J, et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient pooling analysis of clinica trials. Stroke 2002;33(12):2850-2857. • Osborne NN, Melena J, Chidlow G, et al. A hypothesis to explain ganglion cell death caused by vascular insults at the optic nerve head: Possibile implication for the treatment of glaucoma. Br J Ophthalmol 2001;85:1252-1259. • Parisi V, Manni G, Colacino G, Bucci MG. Cytidine-5diphosphocoline (citicoline) improves retinal and cortical responses in patients with glaucoma. Ophthalmology 1999; 106(6):1126-1134. • Parisi V, De Gregorio F. Possibilità neuroprotettive e neuro- 5 Neukron Ofta ® Integratore alimentare a base di Colina Omniret ® Luteina, Colina, Vit. E, Ginkgo Biloba