Oftalmologia
Periodico mensile per l’aggiornamento medico
Anno XVI - N. 4/2006
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Alberto Simonelli
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nel mese di Settembre 2006
COMITATO SCIENTIFICO
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Giuseppe Fedeli
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I.N.C. Innovation-News-Communication
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Editore
I.N.C. Innovation-News-Communication
RECENTI ACQUISIZIONI IN TEMA DI
TERAPIA MEDICA DEL GLAUCOMA
Massimo G. Bucci
Direttore Scientifico IRCCS - Fondazione G.B. Bietti per lo Sudio e la Ricerca in Oftalmologia - ONLUS
N
onostante i numerosi studi clinici e sperimentali, condotti in prestigiosi istituti e laboratori
di ricerca, il glaucoma rimane ancora sotto
molti aspetti una patologia oculare sconosciuta.
Sarebbe tuttavia ingeneroso non riconoscere che, in
questi ultimi decenni, le conoscenze sui possibili
meccanismi patogenetici e la disponibilità di farmaci
efficaci e ben tollerati hanno consentito di gestire con
maggiore consapevolezza le varie forme cliniche con
le quali il glaucoma può presentarsi. Ed è soprattutto
per questo che risulta più appropriato definire come
«malattia glaucomatosa» quell’otticopatia caratterizzata da peculiari alterazioni anatomo-funzionali del
nervo ottico e provocata solitamente da un intollerabile aumento della pressione oculare (Fig.1).
Non molti anni or sono, il solo rilevamento di una
pressione oculare superiore alla media, considerata
statisticamente normale, induceva a porre diagnosi di
glaucoma. Ipertensione oculare, quindi, come sinonimo di glaucoma.
Oggi sappiamo che la realtà è molto diversa. Sono infatti stati identificati soggetti portatori di valori pressori superiori alla norma, di cui solo una modesta
percentuale ha sviluppato un glaucoma, mentre, d’altra parte, circa il 30% dei glaucomi è portatore di una
pressione oculare normale o bassa. Al concetto di
pressione oculare elevata, si è sostituito quello di pressione oculare dannosa. Quindi la pressione oculare è
da considerarsi come il più importante, anche se
non l’unico fattore di rischio, responsabile dell’insorgenza del danno.
Questo ridotto protagonismo della pressione oculare
ha comportato una serie di implicazioni di carattere
Figura 1. Disco ottico con atrofia glaucomatosa.
Recenti acquisizioni in tema di terapia medica del glaucoma
sia semeiologico che terapeutico.
Dal punto di vista semeiologico, siamo purtroppo
consapevoli che con le metodiche di indagine di cui
attualmente disponiamo, possiamo rilevare la presenza di un danno quando ormai circa il 30% delle fibre nervose è definitivamente perduto. Parlare quindi
di diagnosi precoce del glaucoma significa ancora introdurre un argomento che induce frustrazione. D’altra parte, questa inadeguatezza dei nostri mezzi di indagine trova una sempre crescente giustificazione nel
progredire delle nostre conoscenze sui processi biochimici responsabili dell’incipiente comparsa della
malattia.
Altro problema consequenziale alla ridotta affidabilità del solo valore pressorio è stato ed è tuttora l’identificazione di altre concause patogenetiche, definite anche come «fattori di rischio» che contribuiscono in diversa misura a rendere più vulnerabile il nervo
ottico anche all’azione di valori pressori normali. Tali
condizioni condurrebbero a un’alterazione del trofismo del nervo ottico su base vascolare (iper-ipotensione arteriosa, vasospasmo, alterazioni della crasi
ematica e della volemia, angiosclerosi ed atrofia corioretinica peripapillare, miopia elevata ecc.) e quindi
ad una ridotta autoregolazione del flusso ematico distrettuale. Su alcuni di tali fattori è possibile intervenire, mentre su altri risultiamo ancora impotenti. Tale
impotenza viene confermata dalla constatazione che
in circa il 25-30% dei glaucomi, in cui la pressione
oculare è stata terapeuticamente «normalizzata», il
quadro clinico continua, anche se con minore aggressività, a peggiorare nel tempo.
Tutto ciò ha indotto i ricercatori ad approfondire i
meccanismi patogenetici responsabili del danno. Che
un’ipertensione oculare agisca con un’azione strettamente «meccanica» o elettivamente «vascolare», non
riveste ormai molta importanza. Occorre invece capire
quale intimo turbamento della fisiologia della cellula
gangliare retinica (CGR) e del corrispondente assone
risulta essere in ultima analisi responsabile del danno.
Quale susseguirsi di eventi apparentemente inarrestabile ha luogo allorché viene superato un dato valore-soglia della pressione oculare?
Sembra ormai essere dimostrato che la prima sofferenza, di natura ipossica, abbia luogo a livello della
testa del nervo ottico. Ipossia secondaria a ischemia,
di cui il maggior responsabile risulta essere un eccessivo aumento della pressione oculare. Di queste condizioni di sofferenza ne sarebbero partecipi, oltre all’assone di provenienza della CGR, anche gli astrociti
e altri elementi gliali.
Tale insulto avrebbe luogo a livello della lamina cribrosa, struttura altamente vulnerabile in quanto bisognosa di un consistente apporto energetico, improvvisamente venuto a mancare per l’assenza di mielina
di cui viene privata la fibra nervosa. Ed è proprio a livello della testa del nervo ottico che avrebbero luogo
i primi eventi, determinanti per la morte della cellula
(Fig.2). E’ piuttosto ragionevole far presente come
questi primi fenomeni non possano essere in alcun
modo rilevati al loro primo insorgere con le attuali
metodiche semeiologiche di cui disponiamo.
Se la sola tonometria ha dimostrato di possedere, per
la diagnosi di glaucoma, una sensibilità di circa il
50%, anche l’esame del campo visivo e lo studio del
disco ottico si sono dimostrati carenti per una diagnosi precoce della malattia. In questo senso, un significativo contributo può essere fornito dagli esami
elettrofunzionali.
Non è certo questa la sede più opportuna per approfondire ed evidenziare i vari momenti che conducono, attraverso complessi fenomeni biochimici, all’apoptosi della CGR. Non si può tuttavia non ricordare che l’ipossia provocata da un insufficiente flusso
ematico, determina un eccessivo aumento del glutammato extracellulare con conseguente stimolazione dei recettori del glutammato e depolarizzazione
della membrana cellulare, cui segue un aumento del
calcio intracellulare. Questa condizione è definita anche come «eccitotossicità» in quanto caratterizzata
da una anomala eccitazione dei recettori di membrana delle cellule retiniche. L’eccessivo aumento del
calcio intracellulare (Ca++) induce a sua volta una serie di reazioni che esitano nel disfacimento della
struttura cellulare. Fra tali reazioni deve essere ricordata un’abnorme produzione di Ossido Nitrico (NO)
importante mediatore di stimoli intraretinici. Un suo
eccesso, tuttavia, si è rivelato estremamente dannoso
per la struttura del nucleo cellulare. Questo stress
neuronale condurrebbe ad un’ulteriore liberazione
di glutammato con conseguente formazione di un
inarrestabile circolo vizioso.
Questi nostri brevi cenni sulle recenti acquisizioni riguardanti la patogenesi della morte cellulare e dell’atrofia del nervo ottico, che hanno luogo nel glaucoma,
aiutano a comprendere come le attuali ricerche sulla
terapia di tale affezione si siano indirizzate ad ottenere dal farmaco un effetto «neuroprotettivo». Ci
si è infatti convinti che la riduzione della pressione
oculare anche a valori molto bassi rappresenta il primo ma non l’unico provvedimento terapeutico da in2
Massimo G. Bucci
ISCHEMIA
(LAMINA, GLIA, ASSONI)
CGR
LC
NGL
CO
Pressione oculare
Stimolo, informazione
BNDF, neurotrofine
Figura 2. La presenza di un’ischemia primitiva o secondaria ad una ipertensione oculare, determina una condizione di sofferenza a livello della lamina cribrosa (LC) con interessamento degli assoni e della glia. Ciò provoca
un rallentamento od un’interruzione degli stimoli e delle informazioni provenienti dalla cellula gangliare retinica (CGR), di per sè già sofferente per l’ischemia, ed il nucleo genicolato laterale (NGL) e la corteccia occipitale
(CO) da cui provengono le neurotrofine indispensabili per la vita della CGR.
Rallentamento o blocco degli stimoli e delle informazioni di provenienza da CGR➝ Nucleo Gen. Laterale➝Corteccia per via anterograda e conseguente rallentamento o blocco del flusso delle neurotrofine e del Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in senso retrogrado Corteccia➝ Nucleo Gen. Laterale➝ CGR. Con il persistere
di tali condizioni di alterato trofismo, si giunge alla morte per apoptosi della CGR con atrofia del suo assone.
traprendere. E così sono state proposte varie strategie
per intervenire sui vari momenti che caratterizzano
questa cascata di eventi che conducono alla morte
cellulare.
Sono stati pertanto studiati farmaci bloccanti i recettori del glutammato, calcio antagonisti, antiossidanti
e vari fattori di crescita (NGF, BDNF, FGF ed altri) con
proprietà neurotrofiche. Tali fattori risulterebbero indispensabili per la recezione da parte del neurone dei
segnali provenienti dagli spazi extracellulari, che assicurano la sopravvivenza della cellula.
Occorre a questo punto rilevare come gran parte di
tali indagini sia stata condotta in modelli in vitro o in
vivo su animali. Alcune sostanze sono state adottate
nel tentativo di ottenere un effetto «neuroprotettivo»
sulla cellula, nella patologia glaucomatosa. Molto
modesta risulta essere la sperimentazione clinica.
I calcio-antagonisti, che intervengono sull’attività intracellulare del Calcio, hanno fornito risultati positivi in
vitro, mentre nella pratica clinica i giudizi sono tuttora
contrastanti. Più favorevole sembra essere l’azione
della Brimonidina un alfa-2-agonista che, somministrato localmente, oltre a ridurre la pressione oculare,
sembrerebbe possedere anche proprietà anti-apoptotiche. Una sostanza in grado di bloccare l’attività dei
recettori di membrana quando questi potrebbero essere sovraeccitati da un’eccessiva presenza di glutammato, è la Memantina. Questa azione sulla eccitotossicità dovrebbe risultare utile nel trattamento «neuroprotettivo» del glaucoma. Mancano tuttavia a tutt’oggi risultati di indagini cliniche.
Una recente ricerca avrebbe dimostrato effetti benefi3
Recenti acquisizioni in tema di terapia medica del glaucoma
ci dell’estratto di Ginkgo Biloba ascrivibile presumibilmente ad un incremento del flusso ematico nell’arteria oftalmica.
Più consistenti risultano invece gli studi clinici condotti con la Citidin-5’-difosfocolina (citicolina) sostanza già
fisiologicamente presente nell’uomo. Questo nucleoside interverrebbe direttamente nella riparazione dei
danni presenti sulla membrana cellulare, responsabili
dell’ingresso di ioni Ca++, di un’alterata funzionalità
recettoriale e della fuoriuscita di sostanze citotossiche che finiscono con il danneggiare anche le cellule
circostanti.
Per comprendere il significato dell’azione della sostanza occorre ricordare che la citicolina promuove la
sintesi della fosfatidilcolina, il più importante fosfolipide presente nelle membrane cellulari, essendo esse
composte di un doppio strato di fosfolipidi. Un’inte-
grità della membrana risulta indispensabile per la sopravvivenza della cellula, specie della CGR, caratterizzata da una notevole estensione della sua superficie.
Essendo stato osservato che anche la somministrazione esogena della sostanza induce un aumento della sintesi della fosfatidilcolina ed una riduzione della
liberazione di glutammato, inibendo l’enzima Fosfolipasi A2, la citicolina è stata utilizzata con successo
nel trattamento del morbo di Parkinson e nelle condizioni di sofferenza dopo episodi ischemici acuti.
L’efficacia della citicolina anche nel trattamento del
glaucoma è stata recentemente confermata. Già nel
1991 Pecori Giraldi e coll. avevano osservato dopo
trattamento, una riduzione del danno campimetrico,
dato confermato in un successivo lavoro (Virno e
coll.) anche a distanza di dieci anni a seguito di ripetuti cicli di terapia (Fig. 3). In seguito, Parisi e coll., av-
citicoline treated
untreted
12000
ANOVA:
P<0.001
NPA (mm2)
10000
8000
6000
4000
2000
0
SNK:
P<0.05
baseline
2
4
6
8
10
years
Figura 3. Comportamento del difetto perimetrico, espresso come Area di Non Percezione (NPA) nel tempo (10
anni), osservato in 21 pazienti glaucomatosi di cui solo 10 trattati con cicli di citicolina (citicoline treated) (gr 1
i.m./dì per 15 giorni ogni 6 mesi). Confrontati con i risultati ottenuti negli occhi di controllo (11) non trattati con
il farmaco (untreated), si evidenzia l’azione protettiva della sostanza sulla progressione del danno campime(Mod. da: Virno e coll., 2000)
trico (NPA).
4
Massimo G. Bucci
valendosi di indagini elettrofunzionali, hanno evidenziato la sua efficacia sulla funzionalità della retina,
della fibra nervosa e della corteccia, in soggetti glaucomatosi. Il miglioramento di tali parametri, tuttavia,
è risultato essere farmaco-dipendente in quanto tende a ridursi progressivamente con l’interruzione della
terapia, potendo però essere nuovamente ottenuto
con la ripresa del trattamento.
La possibilità che la citicolina si sia dimostrata efficace anche dopo somministrazione orale, (Parisi, in
stampa) rende estremamente agevole la sua assunzione in cicli periodici, migliorando in tal modo anche
la compliance del paziente.
L’azione neuroprotettrice e neuromodulatrice di queste sostanze, pone il problema della loro indicazione
nel trattamento della malattia glaucomatosa.
In presenza di un danno anatomo-funzionale, francamente glaucomatoso, una marcata riduzione della
pressione oculare risulta indispensabile. E questo deve essere ottenuto con tutti i mezzi terapeutici medici
e chirurgici di cui l’oftalmologo dispone. Tuttavia, come si è già accennato, questo provvedimento sembra
non risultare sempre soddisfacente in quanto la sofferenza, nonostante l’ipotonizzazione raggiunta, sem-
bra non arrestarsi.
Le nostre conoscenze sulla cascata degli eventi biochimici che esita nella morte della CGR, anche se ancora non del tutto definiti, ci suggeriscono che la diagnosi della malattia risulta essere spesso tardiva. Infatti possono aver luogo in maniera subdola e silente
condizioni di sofferenza che, anche se secondarie all’azione dell’aumentata pressione oculare, finiscono
con l’evolvere in maniera non più pressione-dipendente. Ridurre quindi con ogni mezzo la pressione
oculare, ma cercare di interrompere quella misteriosa
ed implacabile catena di eventi biochimici che sembra progredire ormai in maniera autonoma.
L’uso di tali sostanze «neuroprotettive» può pertanto
risultare utile e necessario come trattamento complementare alla riduzione della pressione oculare, anche
se questa viene ottenuta mediante l’intervento chirurgico, e nelle forme di glaucoma a pressione normale o
bassa in cui il valore pressorio sembra rivestire un
ruolo meno determinante.
Si tratta naturalmente di strategie terapeutiche destinate a protrarsi nel tempo e che verranno attuate mediante cicli di trattamento che l’oftalmologo riterrà
opportuni.
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