M – C

Intro…
1. Principale obbiettivo di un chimico organico: sintesi di molecole
2. Sintetizzare molecole implica
sintesi del legame C – C
Quali sono i metodi più importanti per sintetizzare il legame C – C?
OH
O
1.
O
Li
2. H3O+
89% resa
O
Nuovo legame C-C
HO
H
MgBr
2. H3O+
O
1.
2.
2. H3O+
Nuovo legame C-C
80% resa
HO
90% resa Nuovo legame C-C
H
Li
1.
1.
HO
H
MgCl
H3O+
Nuovo legame C-C
75% resa
Impiego di Reagenti Organometallici per la Sintesi di Legami C-C
1
Che importanza hanno i composti organometallici per la sintesi dei legami C – C?
O
O
OMe
Cecropia
• Ormone “giovanile”: previene la maturazione di parecchi insetti
• Impiegato come pesticida
• Il composto naturale viene isolato in piccolissime quantità
• Può essere preparato in laboratorio da reagenti piuttosto semplici
• 7 legami C – C ( rosso ) dei 16 presenti nella molecola vengono sintetizzati
mediante composti organometallici
2
Composti Organometallici: Classificazione
I composti organometallici vengono definiti come materiali che possiedono legami più o meno polari tra
atomi metallici e di carbonio di tipo Mδ+ - Cδ-.
Composti covalenti
Legami multicentrici
Composti covalenti
Composti ionici
Composti covalenti
M – C σ-bonds
M – C π-bonds
Principalmente E – C σ-bonds
Raramente E – C π-bonds
Sotto diversi aspetti anche i composti organici contenenti gli elementi B, Si, P e As hanno un
comportamento simile a quello dei composti contenenti gli omologhi metalli e di conseguenza vengono
annoverati tra i composti organometallici.
3
La polarità del legame M – C dipende dalla differenza di EN tra C e M, EN(Csp3) = 2.5 secondo
Pauling, secondo la classica suddivisione degli idruri.
L’ibridazione del carbonio deve essere tenuta in considerazione → l’EN varia di conseguenza:
EN(Csp2) = 2.75 e EN(Csp) = 3.29.
L’aumento di EN all’aumentare del carattere s si riflette anche nella maggiore acidità dei corrispondenti
gruppi CH → (C2H2 >> C2H4 > C2H6).
Generalizzando: la chimica dei composti organometallici del blocco principale è governata dal gruppo
a cui appartiene il metallo. Al contrario per i composti organometallici di transizione domina la natura
4
del legante.
La designazione di legame σ-, π- e δ- viene fatta secondo il seguente schema:
overlap
Numero di piani nodali, incluso
Tipo di legame
l’asse di legame
Esempi
0
σ
1
π
(CO) 5Cr=CR 2
2
δ
[R 4Re=ReR 4] 2-
B
CH 3
5
Energia e reattività del legame C – M
Termodinamico: stabile, instabile
Cinetico: inerte, labile.
Stabilità termodinamica dei composti organometallici: Il legame M – C è sensibilmente più debole dei
corrispondenti legami M – N, M – O e M – X. I composti OM sono caratterizzati da bassi valori di ΔHf° † a
causa dell’elevata energia di legame degli elementi costituenti (M, C, H).
12 Gruppo (IIB): MMe2
13 Gruppo (IIIB): MMe3
14 Gruppo (IVB): MMe4
15 Gruppo (VB): MMe5
6
† Non si usano i ΔGf° perché non sono note le entropie di formazione
La stabilità termodinamica dei composti OM, e quindi la loro reattività, può essere anche valutata
mediante l’entalpia media di legame Ē (M – C). Tale entalpia rappresenta la media delle energie di
dissociazione dei singoli legami D1,2…n di un composto OM.
Limitazioni: l’energia di dissociazione di un singolo legame può deviare sensibilmente dal valore
medio:
n
E = 1 / n∑ Di
Ad esempio dimetilmercurio: (CH3)2Hg → CH3Hg + CH3
i
CH3Hg → Hg + CH3
D1 = 214 kJ/mol
D2 = 29 kJ/mol
Generalizzando:
• Le energie dei legami M – C coprono un ampio intervallo
Composto
(CH3)3B
Ē (M – C) kJ/mol
legame
365
229
relativamente forte medio
(CH3)3As
(CH3)3Bi
141
debole
• Ē (M – C) diminuisce all’aumentare del numero atomico, all’interno di un gruppo principale, a causa
di un overlap sfavorevole degli orbitali atomici che contribuiscono al legame M – C.
• I legami ionici sono presenti se M è molto elettropositivo e/o se il carbanione è molto stabile.
Esempi: Na+[C5H5]- , K+[CPh3]+ , Na+[C≡CR]• Legami multicentrici (“legami elettron deficenti”): si osservano se lo shell di valenza del metallo M
è riempito meno della metà ed il catione Mn+ è fortemente polarizzante.
7
Esempi: [LiCH3]4 , [Be(CH3)2]n , [Al(CH3)3]2
Labilità dei composti organometallici
Come gli altri composti organici, i composti OM sono termodinamicamente instabili nei confronti
dell’ossidazione a MOn, H2O e CO2. Tuttavia i composti OM presentano diversa stabilità cinetica.
Calore di
combustione
Termodinamica
Proprietà
Cinetica
Zn(C2H5)2
-1920 kJ/mol
Instabile
piroforico
labile
Sn(CH3)4
-3590 kJ/mol
Instabile
Stabile
inerte
Sono particolarmente labili nei confronti dell’ossidazione e idrolisi i composti OM che possiedono doppietti
elettronici liberi, orbitali a bassa energia vuoti e/o elevata polarità dei legami M – C.
In aria
In acqua
Fattore rivelante
Me3In
(5s25p1)
Piroforico
Idrolizza
L’Indio ha un gap elettronico ed
elevata polarità del legame In – C
Me4Sn
(5s25p2)
Inerte
Inerte
Lo Sn è ben schermato e ha una
bassa polarità del legame
Me3Sb
(5s25p3)
Piroforico
Inerte
Doppietto libero sul Sb
8
Metodi di Formazione del legame M – C per gli elementi del gruppo principale
La procedura per la formazione dei legami M – C può essere suddivisa nelle seguenti classi di
reazioni: addizione ossidativa [1], scambio [2–6], inserzione [7–9].
a) Metallo + Alogenuro alchilico
Sintesi diretta [1]
2 M + n RX → RnM + MXn (oppure RnMXn)
Metodo importante e generale, esempi:
Addizione
ossidativa di
RX a M°
2 Li + C4H9Br → C4H9Li + LiBr
Mg + C6H5Br → C6H5MgBr
• In generale l’elevata ΔHf° < 0 dei sali MXn rende questa reazione fortemente esotermica;
• Eccezione: gli elementi ad elevato numero atomico (M = Tl, Pb, Bi, Hg) danno origine a legami M – C
poco energetici per cui si ha ΔHf°(RnM) > 0, che NON E’ COMPENSATA dalla formazione del sale. In
questo caso si utilizzano delle leghe che contengono metalli fortemente elettropositivi in aggiunta al
metallo da alchilare:
Mixed Metal Synthesis
2 Na + Hg + 2 CH3Br → (CH3)2Hg + 2 NaBr
4NaPb + 4 C2H5Cl → (C2H5)4Pb + 3 Pb + 4 NaCl
ΔHf° (NaX) è la driving force del processo
ΔH = - 530 kJ/mol
9
Effetto di RX
I calori di reazione indicano che i fluoruri alchilici (RF) dovrebbero reagire più esotermicamente degli altri
alogenuri. In realtà CH3F non reagisce.
• Pur non essendo noto completamente il meccanismo di reazione è molto probabile che sia un problema
cinetico dovuto all’elevata energia richiesta a rompere il legame C – F (ca. 105 Kcal/mol) rispetto a C –
Cl (ca. 79), C- Br (ca. 66) e C- I (ca. 57).
• Reattività: RI > RBr > RCl >> RF
Reazioni sotto controllo cinetico
b) Metallo + Organometallo
Transmetallazione [2]
M + RM’ → RM + M’
Zn + (CH3)2Hg → (CH3)2Zn + Hg
ΔH = - 35 kJ/mol
• Metodo generale che può essere applicato per M = Li – Cs, Be – Ba, Al, Ga, Sn, Pb, Bi, Se, Te, Zn
e Cd.
• RM’ dovrebbe avere un calore di formazione debolmente esotermico o preferibilmente endotermico
[ ad es. (CH3)2Hg, ΔH = +94 kJ/mol], dato che la driving force della reazione di scambio è la
differenza tra l’energia di formazione dei due organometalli Δ(ΔGf°) RM, RM’.
• RM’ utilizzati : M’ = Hg, Tl, Pb, Bi
stabili all’aria, facili da preparare ma molto tossici
10
c) Organometallo + Organometallo
Scambio del Metallo [3]
RM + R’M’ → R’M + RM’
4 PhLi + (CH2=CH)4Sn → 4(CH2=CH)Li + Ph4Sn
La precipitazione di Ph4Sn sposta l’equilibrio a destra dando buone rese del vinil litio, composto
difficilmente ottenibile attraverso sintesi diverse.
d) Organometallo + Alogenuro del Metallo
Metatesi [4]
RM + M’X → RM’ + MX
3 CH3Li + SbCl3 → (CH3)3Sb + 3 LiCl
• Rappresenta il metodo più versatile e generale per la preparazione dei composti organometallici.
• Per comprendere da che parte risulta spostato l’equilibrio bisogna considerare i calori di formazione†
dei cloruri e dei metili dello stesso elemento:
ΔHf°(MCln) – ΔHf°(MMen)
11
† Non si usano i ΔGf° perché non sono note le entropie di formazione
• All’interno dei gruppi IVB (C a Sn) e VB (N a Bi) la
formazione dei cloruri diventa più favorita dei metili.
• Come andamento generale, l’equilibrio sarà
spostato verso destra all’aumentare
dell’elletropositività del metallo.
• I reagenti più versatili in questa sintesi sono derivati
organici degli elementi più elettropositivi. In
particolare quelli di Li e Mg che sono di facile
preparazione:
2 RMgX + CdCl2 → R2Cd + 2 MgXCl
Metodo preparazione degli organocadmio da
reagenti di Grignard.
Gli organolitio sono più reattivi dei corrispondenti
reattivi di Gignard:
Et3Tl
EtLi
etere
TlCl3
EtMgCl
etere
Et2TlCl
12
e) Organometallo + Alogenuro Arilico
Scambio Metallo - Alogeno [5]
RM + R’X → RX + R’M
M = Li
n-BuLi + PhX → n-BuX + PhLi
L’equilibrio è spostato a destra solo se R’ stabilizza maggiormente la carica negativa di R.
• Reazione solo quando R’ = arile e X = I, Br (raramente con Cl).
• In competizione: reazione di alchilazione (Wurtz) e di metallazione (R’MX) di R’. Tuttavia la reazione
di scambio è considerevolmente più veloce a bassa temperatura (controllo cinetico).
f) Organometallo + C – H acido
Metallazione [6]
RM + R’H
RH + R’M M = Metallo alcalino
PhNa + PhCH3
PhH + PhCH2Na
Si tratta di una reazione acido base del tipo: R- + R’H
RH + R’L’equilibrio è spostato a destra all’aumentare dell’acidità di R’H
Substrati aventi gruppi CH ad elevata acidità (alchini, ciclopentadiene) possono subire metallazione
diretta con metalli alcalini:
THF
C5H6 + Na → C5H5Na + ½ H2
13
g) Idruro di un metallo + alchene (alchino)
Idrometallazione [7]
M C C H
M H + C C
M = B, Al; Si, Ge, Sn, Pb; Zr
(C2H5)2AlH + C2H4 → (C2H5)3Al
Il meccanismo di addizione è molto più complicato da quanto illustrato ed è funzione del tipo di idruro
coinvolto. Propensione all’addizione: Si – H < Ge – H < Sn – H < Pb - H
h) organometallo + alchene (alchino)
carbometallazione [8]
M C C R
M R + C C
n-BuLi + Ph C C Ph
1. Et2O
2. H+
Ph
Ph
C C
H
Bu
addizione cis
Al contrario dell’inserimento degli idruri M – H, l’inserimento dei legami M – C avviene solo se M è un
elemento molto elettropositivo (M = alcalini, Al).
14
i) organometallo + carbene
inserzione di carbene [9]
Il diazometano e i diazometani sostituiti (ad esempio l’estere diazoacetico) reagiscono con molti
alogenuri metallici o idruri in condizioni blande con inserimento di un gruppo metilenico.
SiCl4 + CH2N2 → Cl3SiCH2Cl + N2
R3SnH + N2CHCOOEt → R3SnCH2COOEt + N2
Me2SnCl2 + CH2N2 → Me2Sn(Cl)CH2Cl + N2
PhSiH3 + CH2N2 → PhSi(CH3)H2 + N2
E’ importante osservare che l’inserzione del gruppo CH2 non avviene nei legami M – C, mentre è
estremamente favorita l’inserzione nei legami M – H e M – X.
15
Composti Organometallici dei Metalli Alcalini
Composti Organolitio: Preparazione
I composti organolitio possono essere preparati con gran parte dei metodi sintetici descritti in precedenza.
Più realisticamente si ottengono per addizione ossidativa [1] e scambio (metallazione) [6].
[1] Addizione ossidativa : molto utilizzata per la preparazione dei reagenti organolitio commerciali.
CH3Br + 2 Li
Et2O
20 °C
Cl
Cl
CH3Li + LiBr
+
esano, 50 °C
Br
Li
Li, Pentano
Li
Li
+
LiCl
LiCl
Li
Li, THF
+
OMe
LiBr
OMe
[6] Metallazione : usata spesso per la preparazione composti organolitio non disponibili commercialmente.
C5Me5H + n-BuLi
THF
-78 °C
C5Me5Li + n-BuH
THF
H
pKa = ca. 26
+
Li
n-BuLi
-78 °C
+
n-Bu-H
pKa = ca. 50
16
N.B. I composti organolitio più utilizzati in chimica organica (n-BuLi, MeLi, tBuLi) sono ormai
prodotti commerciali venduti in soluzioni a titolo noto in n-esano, Et2O o THF.
I composti organo litio sono composti sensibili all’aria. Le soluzioni (in genere in n-esano) devono essere
manipolate in atmosfera inerte (N2, Ar) ed in apparati perfettamente anidrificati.
Il titolo delle soluzioni, dopo il primo impiego, deve essere controllato.
Di recente sono stati sviluppati dei metodi diretti di titolazione:
RLi
RLi
OH
Li+
-
-RH
O
Li+
Incolore
-RH
rosso arancione
O
Li+
END POINT
O
OH
RLi
RLi
-RH
-RH
O
O
O Li+
Incolore
+
Li
C
END POINT
O Li
+
giallo
17
Composti Organolitio: Struttura e Legame
Una caratteristica importante dei composti organo litio è la loro tendenza a formare unità oligomeriche
sia allo stato solido che in soluzione. Per quanto ci concerne è importante considerare che il grado di
associazione in soluzione è fortemente dipendente dalla natura del solvente.
RLi
Solvente
Aggregazione*
CH3Li
THF, Et2O
TMEDA
Tetramero (Li4 tetraedro)
Monomero e dimero
n-C4H9Li
Cicloesano
Et2O
Esamero
Tetramero
t-C4H9Li
Idrocarburi
THF
Tetramero
Monomero
C6H5Li
THF, Et2O
Dimero
*L’aggregazione viene misurata mediante osmometria,
spettroscopia NMR e ESR.
18
Composti Organolitio: Reazioni
Il comportamento chimico dei composti organolitio è molto simile a quello dei reagenti di Grignard
sebbene siano molto più reattivi.
a) Metallazione e reazioni conseguenti (molto importante)
R – Li + R’ – H
[6]
R – H + R’ – Li
La posizione dell’equilibrio dipende dall’acidità del C-H in R’ – H. Ad esempio la maggiore acidità del
benzene permette alte percentuali di metallazione mediante n-butillitio:
C6H6 + n-C4H9Li
C6H5Li + n-C4H10
Reazione molto lenta a causa dell’aggregazione del BuLi in soluzione. Un veloce scambio Li / H si
osserva in seguito ad aggiunta di specie fortemente σ-donatrice come il TMEDA:
(n-C4H9)6 + C6H12
6 TMEDA
N
+
Li C4H9-
6
N
C6H6
fast
- C4H10
N
+
Li + C6H5N
Il TMEDA influisce sia sull’aggregazione del BuLi che sulla polarizzazione del legame Li-C, aumentando
19
così il carattere carbanionico del gruppo butile.
La monomerizzazione dell’organolitio è fondamentale affinché la reazione di metallazione proceda a
velocità accettabili.
Esempio: velocità di metallazione mediata da PhCH2Li (monomerico in THF) è 10.000 volte superiore
a quella del CH3Li (tetramero in THF) anche se CH3- è una base molto più forte di PhCH2Li
n-BuLi
Fe
Ph2PCl
Fe
TMEDA, 70 °C
cicloesano
PPh2
Fe
Li
PPh2
Ortolitiazione: caso particolare di metallazione di anelli aromatici
OMe
OMe
+
n-BuLi
20 °C
Li
+
n-BuH
• La litiazione avviene sull’aromatico e non sul metile perché i protoni C-H degli atomi di C(sp2) sono più
acidi di quelli legati ai C(sp3)
• La regioselettività è data dalla presenza di un ossigeno (a volte azoto) che “guida” il BuLi
20
Meccanismo: coordinazione del Li (fortemente polarizzante) sull’eteroatomo
Li
Bu
O
O
Li
H
n-BuLi
NMe2
NMe2
O
n-BuLi
Li
Me2N
O
1. Ph
OH
H
2. H3O+
73%
L’ortolitiazione è una reazione molto utile perché i reagenti non contengono atomi di alogeno, ma
ovviamente è un metodo di sintesi di composti organometallici molto meno generale degli altri che
sono stati discussi.
NB La metallazione dei dicloruri geminali porta alla formazione di carbeni : pericoloso!
CH2Cl2 + n-BuLi
-C4H10
LiCHCl2
-LiCl
:CHCl
21
… un esempio “reale” di ortolitiazione: Sintesi della (±)-Fredericamicina A
O
La Fredericamicina è un composto aromatico
piuttosto curioso (scoperto nel 1981) che viene
estratto da un batterio presente nel suolo
(Streptomyces Griseus). Questa sostanza è un
potente antibiotico ed un agente anti-tumorale.
La sintesi in laboratorio di questo composto (1988)
prevede come stadi iniziali ben tre litiazioni
consecutive di cui due sono ortolitiazioni!
O
O
H
Li
O
O
HN
OH
O
EtO
OH
OH
OEt
Fredericamicina A
NEt2 O
Reagente
OMe
OH HO
O
O
O
Li
HO
O
NEt2 O
Li
O
ortolitiazione
O
ortolitiazione
H
O
Li
Reagente
O
HN
TM
O
NEt2 O
O
Reagente
O
O
Li
EtO
OEt
H H
T. R. Kelly, S. H. Bell, N. Ohashi, R. J. Armstrong-Chong, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 6471
R
N
R
NEt2 O
Li
O
litiazione
H
O
H H
22
b) Scambio Metallo – Alogeno (molto importante)
[5]
Lo scambio metallo – alogeno è un metodo alternativo alla metallazione per preparare reagenti
organolitio partendo da quelli disponibili commercialmente (nBuLi, sBuLi, tBuLi, PhLi, MeLi ecc).
Br
Li
+
Bu
+
Li
Br
Bu
Li
La tendenza allo scambio è governata
dall’acidità delle specie coinvolte:
Il nuovo composto organolitio si forma perché
è meno basico di quello reagente:
Bu
pKa
Acido
Base
(CH3)3CH
(CH3)3C-
-
(CH3)2CH2
(CH3)3CH-
51
CH3CH3
CH3CH2-
50
CH4
CH3-
48
CH2=CH2
CH2=CH-
44
C6H6
C6H5-
43
C6H5CH3
C6H5CH2-
40
Ph3CH
Ph3C-
31.5
HC CH
HC C
25
Br
23
Esempi:
Br
Li
Br
n-BuLi
+
Li
t-BuLi
NR2
NR2
n-BuBr
+
t-BuBr
R
R
t-BuLi
Li
I
+
n-BuLi
t-BuBr
Br
-100 °C
+
n-BuBr
Li
R = COOMe, NO2
La reazione di scambio è molto veloce quando X = Br, I : sufficientemente veloce anche a T < 100 °C.
In queste condizioni diventa persino possibile condurre la reazione di scambio su substrati contenenti
gruppi funzionali che in condizioni normali (t. amb.) reagirebbero con gli organolitio: NO2, esteri.
un esempio “reale” di scambio metallo alogeno: Sintesi del Fenarimol
Cl
Br BuLi
N
N
Li
N
N
Cl
O
Cl
N
OH
Cl
N
Fenarimol
Il Fenarimol è un fungicida che
ha come meccanismo d’azione
l’inibizione della biosintesi di
importanti composti steroidei del
fungo.
24
c) Addizione a doppi legami (Carbolitiazione)
[8]
I composti organolitio mostrano una tendenza ad addizionarsi ai doppi legami che è minore dei reattivi
di Grignard ma maggiore dei composti organoboro e organoalluminio:
RMgX < RLi < R3B (R3Al)2
Addizione a legami multipli C-C
-In condizioni blande gli organolitio si addizionano esclusivamente ai dieni coniugati ed ai derivati
stirenici.
- Come nel caso della metallazione, la presenza di gruppi σ-donatori come quelli del TMEDA
incrementano la capacità additiva dei composti organo litio. Ad esempio il sistema n-BuLi/TMEDA
viene utilizzato come iniziatore per la polimerizzazione dell’etilene e dell’isoprene.
EtLi
pentano
*
n
*
cis-1,4-poliisoprene
gomma sintetica
25
- Le reazioni di carbolitiazione possono essere anche intramolecolari:
Ph
Ph
Ph
Li
Li
Br
n-BuLi
- n-BuBr
Addizione a legami multipli C-N
Tra questa serie di addizioni devono essere sicuramente menzionate:
1) Addizione a nitrili → rappresenta un metodo sintetico versatile per la preparazione dei chetoni.
R
N
R
R'Li
NLi
R'
Idrolisi
R
NH
R
Idrolisi
O
R'
R'
Δ
RLi
2) Addizione a piridine → come la reazione
di Chichibabin, si ottengono delle piridine
sostituite in posizione 2.
N
R
N
H
-LiH
N
Li
R
O2, -H2O
H2O
N
Li
R
H
26
Addizione al legame C=O
Le reazioni di addizione dei composti organolitio ai legami C=O è molto simile a quella dei reagenti di
Grignard, anche se in questo caso la possibilità di reazioni secondarie è molto limitata. La reazione qui di
seguito riportata permette ad esempio la sintesi di aldeidi:
O
RLi + H
OLi
H
R
NR'2
O
Idrolisi
NR'2
+
+ H2NR'2
R
H
R = Arile, alchile
O
H
n-BuLi
H
Li
Br
Due applicazioni al mondo reale:
1.
BuLi
THF
Idrolisi
NH2
NH
H
O
sintesi di contraccettivi per uso orale
O
OH
Li
2. H3O+
Me O
Me
1.
sintesi dell’antibiotico eritronolide A
Li
2. H3O+
HO
oestrone
HO
etiniloestradiolo
27
OH
d) Metatesi
[4]
I composti organolitio possono essere convertiti in altri reagenti organometallici mediante il loro
trattamento con una soluzione di un sale di un metallo meno elettropositivo.
R MgBr
+
CeCl3
MgBr2
LiBr
R
R CeCl2
Li
Et2O o THF
Et2O o THF
+
LiCl
Perché preoccuparsi per la sintesi di un altro reagente organometallico???
L’elevata basicità dei composti organolitio a volte si può rivelare controproducente ad esempio
quando si hanno composti carbonilici con protoni enolizzabili in α.
un esempio “reale”: Sintesi dell’agente anti-tumorale Daunorubicina
Li
CeCl3
O
H
O
O
O
O
Li
O
O
O
H H
O
CeCl2
O
OH
H2O
O
28
Daunorubicina