Studi - apusbi

Identificato il primo gene della Spina Bifida
L’equipe dell’ U.O. Neurochirurgia dell’Istituto G. Gaslini di Genova, diretta dal dottor
Armando Cama con le dottoresse Valeria Capra, Patrizia De Marco ed Elisa Merello in
collaborazione con un gruppo di ricercatori canadesi dell’Università McGill di Montreal,
guidati dal Prof. P. Gros ha identificato il gene VANGL1 quale primo gene
responsabile della spina bifida.
Lo studio pubblicato sulla più autorevole e prestigiosa rivista medica internazionale The
New England Journal of Medicine, è stato condotto su 144 pazienti in trattamento presso il
Centro Spina Bifida dell’Istituto Giannina Gaslini di Genova.
I ricercatori hanno scoperto che mutazioni a carico del gene VANGL1 compromettono un
processo embrionale che è alla base della corretta formazione del sistema nervoso
centrale. La corretta organizzazione spaziale delle cellule embrionali che si intercalano
l’una sull’altra lungo la linea mediana dell’embrione, permette infatti al primordio del
sistema nervoso centrale di trasformarsi da una struttura piatta, ad una struttura cilindrica
ed allungata (cioè di prendere la forma corretta propria del Sistema Nervoso Centrale
definitivo). Questo meccanismo, che si suppone governato da alcune proteine
fondamentali, tra cui VANGL1, ed altre accessorie, era da tempo conosciuto in vertebrati
quali la rana ed il topo; con questa scoperta i ricercatori italiani e canadesi hanno
confermato che tale processo risulta fondamentale anche per la corretta formazione del
Sistema Nervoso Centrale nell’uomo.
Processo di formazione del Sistema Nervoso
Centrale: il ruolo del gene VANGL1
Piastra neurale: si presenta inizialmente
come una struttura appiattita
Processo di allineamento
delle cellule embrionali, situate
nella linea mediana della piastra
neurale, nello spazio
Intorno al 18° giorno dal concepimento,
inizia un processo di invaginazione lungo
l’asse centrale della piastra neurale che
porta alla formazione del solco
neurale, il quale presenta delle pieghe
neurali su entrambe i lati
Pieghe neurali
Processo di
fusione delle
pieghe neurali
Solco neurale
Le pieghe neurali
aumentano
progressivamente di
dimensione e si flettono
dorsalmente per
congiungersi tra di loro,
fino a fondersi a livello
mediano a formare il tubo
neurale.
Tubo neurale: si
presenta come una
struttura cilindrica e
allungata
La corretta organizzazione
spaziale
delle
cellule
embrionali
che
si
intercalano l’una sull’altra
lungo la linea mediana
dell’embrione, permette al
primordio
del
Sistema
Nervoso
Centrale
di
trasformarsi
da
una
struttura piatta, ad una
struttura
cilindrica
e
allungata.
VANGL1 è localizzato sulla membrana cellulare delle cellule embrionali che daranno
origine al sistema nervoso e ha la funzione di trasmettere all’interno della cellula un
segnale che la modifica rendendola capace di muoversi in maniera ordinata nello spazio.
Complesso delle proteine che collaborano insieme a
VANGL1 nella cellula embrionale
Wnt1
Wnt5
Frizzled
VANGL1
Celsr1/Stan/Fmi
Membrana cellulare di
una cellula embrionale
Prickle
Diego
Dsh
Scrb1
APC
GSK3
Axin Kinase
JNK
Pathway
Rho
Kinase
RhoA
Rac
Daam1
β-catenin
Fattori di
Espressione trascrizione
genica
VANGL1 è localizzato sulla
membrana cellulare delle
cellule embrionali che
daranno origine al sistema
nervoso e fa parte di un
complesso di proteine
principali e accessorie che
trasmettono all’interno della
cellula un segnale che la
modifica rendendola capace
di muoversi in maniera
ordinata nello spazio.
Nucleo di
una cellula
embrionale
Bambini in cui VANGL1 non è funzionante a causa di mutazioni genetiche, presentano
alterazioni del meccanismo di formazione e chiusura del sistema nervoso e di tutte le
strutture ad esso strettamente annesse. Il mancato orientamento delle cellule nervose, fa
sì che il sistema nervoso rimanga, in alcuni punti appiattito ed aperto, non assumendo la
normale struttura cilindrica e chiusa.
Cosa succede in presenza di mutazioni del gene VANGL1?
Orientamento nello spazio
delle cellule embrionali in
assenza di mutazioni
Le
mutazioni
fanno
perdere
il
corretto
orientamento alla cellula,
cosicchè i tessuti che
esprimono Vangl1 non si
organizzano
più
correttamente provocando
dei “GAPS” a livello dei
quali il tessuto nervoso
fuoriesce verso l’esterno
Orientamento nello
spazio delle cellule
embrionali in presenza
di mutazioni
I risultati di questa ricerca contribuiscono quindi a:
1. migliorare le nostre conoscenze sui complessi meccanismi che sono alla base
dell’insorgenza di queste malformazioni;
2. migliorare la prevenzione e la consulenza genetica alle famiglie mediante la
ricerca di mutazioni in geni che controllano il processo di chiusura del sistema
nervoso.
Studi Futuri
Sarà interessante proseguire in questo filone di ricerca, studiando nell’uomo tutte le altre
proteine che, insieme a VANGL1, collaborano, durante lo sviluppo, a determinare
l’orientamento corretto delle cellule nello spazio.
Altro obiettivo sarà quello di capire, mediante studi su modelli animali, se la
somministrazione di acido folico alla madre prima della gravidanza può proteggere dai
danni causati al Sistema Nervoso Centrale in presenza di mutazioni a carico del gene
VANGL1.
In conclusione unendo i risultati ottenuti da:
1. studi sulle varianti genetiche che rendono meno efficiente il metabolismo del folato;
2. studi su VANGL1 e sulle proteine che con lui cooperano;
insieme alla
3. profilassi periconcezionale con Acido Folico;
sarà possibile realizzare dei protocolli terapeutici di prevenzione per la popolazione
generale.