METABOLISMO DEI FARMACI Donata 1

CRITERI DI STUDIO IN FARMACOGENETICA:
STUDIO DI GRUPPI FAMILIARI E COPPIE GEMELLARI
MONOZIGOTI E DIZIGOTI.
GLI STUDI SUI GEMELLI, DI SOLITO MEDIANTE IL
PARAMETRO DELL'EMIVITA PLASMATICA, PERMETTONO
DI STABILIRE SU BASE STATISTICA IL COEFFICIENTE DI
EREDITA' h, CHE VARIA DA ZERO (CONTRIBUTO GENETICO
NULLO) A UNO (INFLUENZA GENETICA DETERMINANTE).
GENI PER LA RISPOSTA AI FARMACI
1 GENI CODIFICANTI PER IL BERSAGLIO TERAPEUTICO
PRIMARIO (RECETTORI CANALI IONICI ENZIMI)
2 GENI CODIFICANTI PER PROTEINE PER
ASSORBIMENTO METABOLISMO ESCREZIONE
polimorfismi a questi livelli
possono determinare
modificazioni nell’azione di
un farmaco
di natura farmacocinetica
di natura farmacodinamica
PRODUCENDO LA COMPARSA DI EFFETTI AVVERSI O
ASSENZA DI RISPOSTA CLINICA
FARMACOGENETICA
LA DISCIPLINA CHE STUDIA LE BASI GENTICHE DELLA VARIABILITÀ
INTER-INDIVIDUALE NELLA RISPOSTA AI FARMACI
O,
COME È STATA RECENTEMENTE DEFINITA DALL’ORGANO
EUROPEO DI VALUTAZIONE DEI FARMACI:
LO STUDIO DELLE VARIAZIONI INTER-INDIVIDUALI NELLA
SEQUENZA DEL DNA IN RELAZIONE ALLA RISPOSTA AI FARMACI.
ESSA STUDIA COME
L’ASSETTO GENETICO DEGLI
INDIVIDUI INFLUENZI
L’AZIONE DEI FARMACI
SOMMINISTRATI
L’OBIETTIVO ULTIMO DI PREDIRE E,
QUINDI, DI PREVENIRE REAZIONI
AVVERSE E FALLIMENTI TERAPEUTICI
MA ANCHE DI FAVORIRE
L’IDENTIFICAZIONE DEL FARMACO
GIUSTO E DEL SUO CORRETTO
DOSAGGIO PER OGNI SINGOLO
INDIVIDUO.
LE BASI GENETICHE DELLA RISPOSTA
INDIVIDUALE AI FARMACI
SI RITIENE CHE CIRCA L’80% DEI GENI DELL’UOMO
CONTENGA VARIAZIONI DI SEQUENZA FRA INDIVIDUI
E CIOÈ CHE I GENI SONO PRESENTI SOTTO
FORMA DI VARIANTI ALLELICHE DIVERSE
QUANDO VARIAZIONE
DI SEQUENZA DEL DNA
INTERESSA
ALMENO L’1%
DELLA POPOLAZIONE
SOTTO DELLO 0,1%
POLIMORFISMO
MUTAZIONE
I POLIMORFISMI PIÚ FREQUENTI
A SINGOLO NUCLEOTIDE
SNPs
DIFFERENZIANO DUE INDIVIDUI PER QUEL SINGOLO NUCLEOTIDE DIVERSO
IN UNA IDENTICA POSIZIONE DELLA SEQUENZA DEL DNA.
cSNP
delle regioni codificanti sono
localizzati negli esoni e possono modificare
l sequenza aminoacidica di una proteina
VENGONO CLASSIFICATI
IN BASE ALLA POSIZIONE
CHE ESSI HANNO
RISPETTO AI GENI
pSNP delle regioni regolatorie, localizzate
negli introni, possono interferire con i livelli
di espressione di una proteina
rSNP random che si trovano nelle regioni
intergeniche che come si sa non contengono
geni ma costituiscono il 98,5% del genoma
umano
cSNPS e pSNPS determinano l’esistenza di varianti alleliche dei geni
responsabili della risposta ai farmaci.
DUNQUE
sono responsabili dell’esistenza di forme diverse di un medesimo gene
in genere si parla di variante allelica se la particolare forma del
gene è presente almeno nello 1% della popolazione, se nello 0,1%
di allele mutato
POLIMORFISMO DEL P450
ATTUALMENTE SI CONOSCONO PIU' DI 50 GENI P450 DELL'UOMO
CLASSIFICATI IN DIVERSE FAMIGLIE E SOTTOFAMIGLIE
SECONDO L'OMOLOGIA DI SEQUENZA
SOTTOFAMIGLIA PIU' FREQUENTE CYP3A CON LE ISOFORME CY3A4, CYP3A5,
CYP3A7, CYP3A43
QUESTE ISOFORME COSTITUISCONO IL 30% DEL CONTENUTO EPATICO DI
P450 E SVOLGONO IL LORO RUOLO NEL METABOLISMO OSSIDATIVO,
PEROSSIDATIVO, E RIDUTTIVO DEGLI STEROIDI ENDOGENI, DI MOLTI
PROCANCEROGENI E DI ALMENO IL 50% DEI FARMACI
L’ISOFORMA PIU’ ABBONDANTE NEL FEGATO E NELL’INTESTINO E’ CYP3A4
NEI DIVERSI INDIVIDUI L'ESPRESSIONE DI QUESTA ISOFORMA PUO'
VARIARE DI UN FATTORE 50 E IN VIVO LA FUNZIONE ENZIMATICA, CHE
SI MISURA COME CLEARANCE DI FARMACI, VARIA DI ALMENO UN FATTORE
20.
E' STATO CALCOLATO CHE IL 60-90 % DI QUESTA VARIABILITA' SIA
DOVUTO A FATTORI GENETICI
POLIMORFISMI GENETICI
METABOLISMO ED ESCREZIONE DEI FARMACI.
POLIMORFISMI NEI GENI CODIFICANTI PER GLI ENZIMI DI
FASE I.
es: CYP2D6 (1,5% dei citocromi epatici)
DEBRISOCHINA
risposte pressorie abnormi in alcuni pazienti
trattati con questo antiipertensivo
da allora ad oggi si conoscono piú di 50 varianti alleliche del CYP2D6
con polimorfismi a singolo nucleotide che possono determinare
completa inattivazione allelica = assenza dell’enzima
produzione di un enzima inattivo o a limitata attività, con una
modificata specificità di substrato o anche con una aumentata
attività catalitica
insieme ad altri polimorfismi questo citocromo mostra nella
popolazione differenze di attività di 1000 volte
se si considerano poi
questo citocromo
i profarmaci che vengono attivati da
come gli oppioidi orali, in testa la
codeina……..
POLIMORFISMI GENETICI
GENI CODIFICANTI PER GLI ENZIMI DI FASE II
L’ISONIAZIDE VIENE INATTIVATA DALL’ENZIMA
N-ACETILTRASFERASI (NAT2)
POLIMORFISMI GENETICI RESPONSABILI DELL’ESISTENZA DI
INDIVIDUI CON CAPACITÀ DI ACETILAZIONE DIFFERENTI
EVIDENZIATI DA TOSSICITÀ CARATTERISTICHE
POLIMORFISMI GENETICI
GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI TERAPEUTICI PRIMARI
DELL’AZIONE DEI FARMACI
LA PRESENZA DI POLIMORFISMI NEI GENI CODIFICANTI PER I
BERSAGLI MOLECOLARI DELL’AZIONE DEI FARMACI
(RECETTORI, CANALI IONICI ENZIMI, POMPE, TRASPORTATORI)
HA FORTE IMPATTO SULLA RISPOSTA INDIVIDUALE
AL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO, INFLUENZANDO
L’EFFICACIA DEL TRATTAMENTO
per es: SNP non silenti delle regioni codificanti di un recettore a 7 domini
transmembrana possono determinare, a seconda della localizzazione della sostituzione
aminoacidica nel contesto della proteina, modificazioni nell’attività di agonisti e
antagonisti, ridotto accoppiamento con le proteine G (ridotta attività di transdurre il
segnale) o anche aumentata internalizzazione da agonisti e quindi ridotta espressione
sulla superficie delle cellule
POLIMORFISMI GENETICI
GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI TERAPEUTICI PRIMARI
DELL’AZIONE DEI FARMACI
polimorfismo nei recettori B1, predittivo della risposta ai
b-bloccanti nello scompenso cardiaco
la terapia dello scompenso cardiaco cronico utilizza i b-bloccanti che
tuttavia mostrano una marcata variabilità individuale negli esiti del
trattamento terapeutico
i recettori B1 infatti possono essere presenti nella popolazione in
diverse varianti alleliche due delle quali sono determinate da un
polimorfismo della regione codificante che causa la presenza di una
glicina (Gly) o di una arginina (Arg) in posizione 389.
questa variazione della struttura primaria della proteina interessa una
regione essenziale per l’interazione del recettore con la proteina Gs
infatti studi funzionali in vitro dimostrano che la variante Arg389
è piú efficiente della Gly389 nella produzione di AMP ciclico
POLIMORFISMI GENETICI
GENI CODIFICANTI PER I BERSAGLI TERAPEUTICI PRIMARI
DELL’AZIONE DEI FARMACI
I POLIMORFISMI DEL RECETTORE B2 ADRENEGICO E LA
RISPOSTA AI TRATTAMENTI ANTI-ASMA