La sindrome da Iper IgE - Unità Operativa Complessa di Genetica e

Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 2 - luglio 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
La sindrome da Iper IgE
Annamaria Salpietro, Valeria Chirico, Piera Vicchio, Silvana Briuglia, Romina Gallizzi, Caterina Cuppari
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Abstract
The hyper IgE syndrome (HIES) is characterized by elevated serum IgE abscesses,
eczema, recurrent infections, skeletal and connective tissue abnormalities, and
diminished inflammatory responses. It exists as autosomal-dominant and autosomalrecessive forms that manifest common and distinguishing clinical features. A majority
of those with autosomal-dominant HIES have heterozygous mutations in signal
transducer and activator of transcription (STAT)–3.
Riassunto
La Sindrome da Iper IgE (HIES) è un’immunodeficienza primaria caratterizzata da
manifestazioni atopiche e suscettibilità alle infezioni, prevalentemente quelle
sostenute da batteri extracellulari e dai miceti. Le manifestazioni atopiche includono
livelli esteremamente alti di IgE, eczema ed eosinofilia.
Le manifestazioni non immunologiche includono una facies caratteristica con
asimmetrie, scoliosi, ipelassità articolare e retrazione dentale (1).
Storia
La denominazione Sindrome di Giobbe fu coniata da Davis, Schaller e Wedgwood
nel 1966 prendendo spunto dal riferimento biblico delle pustole di Giobbe. Loro
riportarono il caso di due ragazze con infezioni polmonari ricorrenti, dermatite severa
ed infezione cutanea da Stafilococco con la presenza di ascessi caldi (1, 2).
La sindrome è stata successivamente definita e chiarificata da Buckley e
collaboratori che hanno riscontato la medesima sintomatologia su due ragazzi con
dermatite severa, facies caratteristica ed aumento importante delle IgE dando a
questa condizione la denominazione di Sindrome di Buckley. Successivamente si
osservò un aumento delle IgE e un difetto nella chemiotassi neutrofila nelle due
ragazze precedentemente inquadrate nella sindrome di Giobbe. Per cui si dimostrò
che la sindrome di Buckley e la sindrome di Giobbe rappresentano la medesima
entità clinica (3).
La sindrome è stata successivamente descritta da altri autori, spesso in forma
sporadica e le è stata attribuita la denominazione di “sindrome da Iper IgE”.
Nel 2003 una malattia autosomica recessiva con eosinofilia e livelli aumentati di IgE
è stata identificata in famiglie di consanguinei della Turchia e del Messico le cui
caratteristiche cliniche non sono completamente sovrapponibili rispetto alla forma
autosomico dominante (4).
Caratteristiche cliniche
La Sidrome da Iper IgE è caratterizzata da eczema cutaneo, ricorrenti infezioni ed
un aumento delle IgE (5-6-7-8).
L’ eczema atopico della HIES spesso inizia durante il periodo neonatale, prima
rispetto alla dermatite atopica che inizia più tardivamente (9-10-11).
Le infezioni soprattutto a carico del polmone e della cute sono spesso sostenute da
batteri extracellulari come lo Stafilococco aureus ma anche S. Pneumonia, H
influentia. Sono frequenti anche le infezioni micotiche che includono la candidiasi
muco cutanea cronica e l’ aspergillosi. (12-13)
In base alla modalità di trasmissione e alle caratteristiche cliniche descriviamo due
tipi di HIES.
HIES tipo 1
Questo gruppo rappresenta la forma più comune di HIES, include la forma
sporadica e la forma familiare autosomica dominante. La sintomatologia è
caratterizzata da frequenti infezioni cutanee sostenute da Stafilococco, infezioni
polmonari, dermatite atopica e livelli elevati di IgE. Sono altresi’ presenti alterazioni
scheletriche, dentali e del tessuto connettivo. La facies è caratteristica con
asimmetrie facciali, bozze prominenti e aumento dell’ ampiezza del naso. La
complicanza delle infezioni polmonari è caratterizzata dalla formazione di
Pneumatoceli (14) (Fig 1).
HIES tipo 2
Questo gruppo è stato riportato recentemente in 6 famiglie consanguinee di Turchia
e Messico. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. In questi pazienti
non sono presenti le alterazioni scheletriche e dentarie e le severe infezioni cutanee
sostenute da Stafilococcus Aureus.
1 di 3
Queste famiglie erano per lo più colpite da infezioni di tipo virale sostenute per lo
più da Herpes Simplex e Mollusco contagioso. Non è stata mai rilevata la formazione
di Pneumatoceli a livello polmonare. Sono stata descritte complicanze neurologiche
la cui origine può essere primaria o secondaria ad infezioni latenti a carico del
sistema nervoso centrale (15).
Diagnosi
La diagnosi è clinica secondo i criteri di Grimbacher e collaboratori che attibuiscono
un punteggio da 1 a 10 a ciascun sintomo (vedi tab. 1) (16).
Tab 1: score diagnostico
Genetica
La malattia si associa a mutazione in eterozigosi del gene STAT 3 (HIES tipo 1) ed
in omozigosi del gene TYK2 (HIES tipo 2) (17-18).
Nell’HIES 1 è stata dimostrata una mutazione del gene STAT 3. Questo gene è
localizzato nel cromosoma 17q21. La mutazione si trasmette con modalità
autosomico dominante. E’ stata descritta anche la mutazione “de novo” (Fig 2)
(19-20).
STAT 3 è un fattore di trascrizione con un ruolo chiave nella catena di trasduzione
del segnale intracellulare con conseguente attivazione di geni, e delle proteine della
fase acuta.
STAT 3 gioca un ruolo critico nella risposta a molte citochine come l’IL6, IL10, IL22,
IL23 e IL27.
E’ stato dimostrato un ruolo di STAT3 nella migrazione, proliferazione e apoptosi
cellulare e nei processi infiammatori tissutali a carico di pelle, epitelio timico, epitelio
respiratorio, neuroni, linfociti e macrofagi.
STAT 3 gioca un ruolo importante anche nella differenziazione degli osteoblasti in
osteoclasti che spiega le alterazioni scheletriche e dentarie tipiche della malattia
(21-22-23-24).
Nell’HIES 2 è stata dimostrata una mutazione del gene tyrosine Kinase 2 (TYK2).
L’assenza di TYK2 risulta in un difetto di segnale dell’IL 12 e dell’IFN. Questo
difetto ci spiega la maggiore suscettibilità di questi pazienti alle infezioni di tipo
virale. I linfociti T CD4 di questi pazienti si differenziano in Th2 con aumento di
produzione di IL 4 e il conseguente sviluppo di eczema, asma, e livelli aumentati di
IgE. Nell’immunità innata l’assenza di TYK2 risulta in un difetto di segnale dell’IFN
con un aumento alla suscettibilità di infezioni virali erpetiche (25-26-27).
Fig 2: Ruolo dello STAT3 nella catena di trasduzione del segnale con
induzione della trascrizione dei geni
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale si deve sempre effettuare considerando sempre la triade
clinica della sindrome da Iper IgE (elevati livelli di IgE, ricorrenti ascessi cutanei
sostenuti principalmente da Stafilococco aureus e infezioni polmonari con tendenza
alla formazione di Pneumatoceli).
Le infezioni da Stafilococco sono presenti soltanto raramente nella dermatite
atopica, inoltre le IgE, seppur alte non sono state mai descritte superiori a 10.000
IU/ml.
Inoltre la sindrome da Iper IgE non risponde alla terapia utilizzata nei casi di
dermatite atopica (28-28-30).
Tab 2: diagnostica differenziale tra dermatite atopica e HIES
Le deficienze immunitarie collegate ad un aumento sierico delle IgE sono: la
sindrome da iper IgE, la sindrome di Wiscott-Aldrich, la sindrome di Omenn, l’IPEX e
la forma tipica della sindrome di de George (31).
La sindrome di Wisckott-Aldich è un’immunodeficienza legata all’X. Il gene anomalo
è situato nel braccio prossimale dell’X (Xp 11.22-11.23).
E’ caratterizzata da un aumento di IgE con una diminuzione di IgM e IgA. Le IgG si
presentano normali o leggermente ridotte (32).
La diagnosi differenziale con la sindrome da Iper IgE è agevole e deducibile dalla
sintomatologia clinica. La Wisckott-Aldrich è caratterizzata da: dermatite atopica,
aumentata suscettibilità alle infezioni (risposta umorale compromessa agli antigeni
polisaccaridici) e porpora trombocitopenica con megacariociti che sembrano normali
ma con piastrine difettose e piccole. Le dimensioni e la funzionalità delle piastrine
nei soggetti con sindrome da Iper IgE sono invece normali.
Un aumento sierico delle IgE contraddistingue anche la Immunodysregulation
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) (33). Le IgM, IgA e IgG sono
normali. La malattia è secondaria a mutazione del gene FOXP3 con alterazioni di
sviluppo e funzione delle cellule T regolatrici CD4+ CD25+ con anomalie delle cellule
T effettrici.
La malattia insorge entro le prime settimane di vita con diarrea, rash eczematoso,
diabete mellito, ipo/ipertiroidismo, anemia emolitica Coombs positivo,
trombocitopenia e neutropenia.
La Sindrome di Omenn è caratterizzata da un aumento sierico delle IgE. Le IgA, le
IgM e le IgG sono basse o indosabili.
La malattia è sostenuta da una mutazione dei geni RAG 1 e RAG 2.
La sintomatologia è caratterizzata dalla presenza di rash eritematomaculopapulare, epatosplenomegalia, leucocitosi persistente con assenza di
linfociti, diarrea intrattabile ed eosinofilia.
La diagnosi differenziale delle immunodeficienze con iper IgE include anche la
Sindrome di De George tipica (aplasia del timo).
2 di 3
In questa malattia le IgG sono normali e le IgA possono essere basse. I neonati con
sindrome di De George possono avere crisi convulsive ipocalcemiche, anomalie del
cuore e dei grandi vasi. La facies è caratteristica con ipertelorismo, ipoplasia
mandibolare ed orecchie basse, spesso dentellate (34).
Terapia
Lo scopo della terapia è la prevenzione e il trattamento delle infezioni cutanee e
polmonari.
Gli antibiotici e gli antifungini costituiscono pertanto i primi presidi terapeutici
associati alla terapia topica per l’eczema e al drenaggio degli ascessi.
Interferone, immunoglobuline e ciclosporina hanno riportato benefici in pazienti
selezionati ma non sono generalmente indicati (35-36).
Prognosi
Le cause più importanti di morbilità e mortalità sono le infezioni. Una corretta
profilassi e terapia antibiotica è pertanto fondamentale.
La maggior parte dei pazienti con HIES 1 andrà incontro allo sviluppo di
pneumatoceli in seguito ad infezioni polmonari.
La maggior parte dei pazienti svilupperà altresì candidiasi mucocutanea cronica.
Più della metà dei pazienti svilupperà fratture ed osteoporosi.
Nella HIES 2 frequenti sono le complicanze neurologiche e autoimmuni.
Bibliografia
1) Khatib SA, Keles S, Garcia-Lloret M, Karakoc-Aydiner E, Reisli I, Artac H,
Camcioglu Y, Cokugras H, Somer A, Kutukculer N, Yilmaz M, Ikinciogullari A, Yegin
O, Yüksek M, Genel F, Kucukosmanoglu E, Baki A, Bahceciler NN, Rambhatla A,
Nickerson DW, McGhee S, Barlan IB, Chatila T. Defects along the T (H)17
differentiation pathway underlie genetically distinct forms of the hyper IgE syndrome.
J Allergy Clin Immunol. 2009 Jul 2. [Epub ahead of print] PubMed PMID:
19577286.
2) Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S, Agematsu K,
Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Karasuyama H. Molecular explanation for
the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in
hyper-IgE syndrome. J Exp Med. 2009 Jun 8;206 (6):1291-301. Epub 2009 Jun 1.
PubMed PMID: 19487419
3)Orozco CV, Velásquez LH, Méndez NH, Augusto B, Salazar T. [Hyper IgE
syndrome. Opportune diagnosis and management]. Rev Alerg Mex. 2008
Jan-Feb;55 (1):38-45. Review. Spanish. PubMed PMID: 18697452.
4)Minegishi Y, Karasuyama H. Genetic origins of hyper-IgE syndrome. Curr Allergy
Asthma Rep. 2008 Sep;8 (5):386-91. PubMed PMID: 18682102.
5)Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Job’s Syndrome. Recurrent, ‘cold’
staphylococcal abscesses. Lancet 1966;1:1013–1015.
6)Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Extreme hyperimmunoglobulinemia E and
undue susceptibility to infection. Pediatrics 1972;49:59–70.
7)Renner ED, et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a
distinc disease entity. J Pediatr 2004;144:93–99.
8) Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE syndrome with recurrent
infections—an autosomal dominant multisystem disorder. N. Engl. J. Med. (1999)
9) Renner ED, Puck JM, Holland SM, et al. Autosomal recessive
hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J. Pediatr. (2004)
144:93.
10) Freeman AF, Domingo DL, Holland SM. Hyper IgE (Job's) syndrome: a primary
immune deficiency with oral manifestations. Oral Dis. 2009 Jan;15 (1):2-7. Epub
2008 Nov 25. Review. PubMed PMID: 19036057.
11)Paulson ML, Freeman AF, Holland SM. Hyper IgE syndrome: an update on
clinical aspects and the role of signal transducer and activator of transcription 3. Curr
Opin Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;8 (6):527-33. Review. PubMed PMID:
18978467.
12) Minegishi Y, Karasuyama H. Hyperimmunoglobulin E syndrome and tyrosine
kinase 2 deficiency. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. (2007) 7:506.
13) Grimbacher B, Holland SM, Puck JM. Hyper-IgE syndromes. Immunol. Rev.
(2005) 203:244.
14) Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, et al. Hyper-IgE syndrome with recurrent
infections—an autosomal dominant multisystem disorder. N. Engl. J. Med.
(19Freeman AF),
15) Kleiner DE, Nadiminti H, et al. Causes of death in hyper-IgE syndrome. J.
Allergy Clin. Immunol. (2007) 119:123499) 340:692.
16) Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM, et al. Genetic linkage of hyper-IgE
syndrome to chromosome 4. Am. J. Hum. Genet. (1999)
17) Heimall J, Freeman A, Holland SM. Pathogenesis of Hyper IgE Syndrome. Clin
Rev Allergy Immunol. 2009 May 19. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 19452285.
18) Khatib SA, Keles S, Garcia-Lloret M, Karakoc-Aydiner E, Reisli I, Artac H,
Camcioglu Y, Cokugras H, Somer A, Kutukculer N, Yilmaz M, Ikinciogullari A, Yegin
O, Yüksek M, Genel F, Kucukosmanoglu E, Baki A, Bahceciler NN, Rambhatla A,
Nickerson DW, McGhee S, Barlan IB, Chatila T. Defects along the T (H)17
differentiation pathway underlie genetically distinct forms of the hyper IgE syndrome.
J Allergy Clin Immunol. 2009 Jul 2. [Epub ahead of print] PubMed PMID:
19577286.
19) Minegishi Y, Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S, Agematsu K,
Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Karasuyama H. Molecular explanation for
the contradiction between systemic Th17 defect and localized bacterial infection in
hyper-IgE syndrome. J Exp Med. 2009 Jun 8;206 (6):1291-301. Epub 2009 Jun 1.
PubMed PMID: 19487419.
20) Kim HJ, Kim JH, Shin YK, Lee SI, Ahn KM. A novel mutation in the linker
domain of the signal transducer and activator of transcription 3 gene, p.Lys531Glu,
in hyper-IgE syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2009 Apr;123 (4):956-8. PubMed
PMID:19348930.
21) Joshi AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham RS. Elevated
serum immunoglobulin E (IgE): when to suspect hyper-IgE syndrome-A 10-year
pediatric tertiary care center experience. Allergy Asthma Proc. 2009 Jan-Feb;30
(1):23-7. PubMed PMID: 19331717.
22) Jiao H, Tóth B, Erdos M, Fransson I, Rákóczi E, Balogh I, Magyarics Z, Dérfalvi
B, Csorba G, Szaflarska A, Megarbane A, Akatcherian C, Dbaibo G, Rajnavölgyi E,
Hammarström L, Kere J, Lefranc G, Maródi L. Novel and recurrent STAT3 mutations
in hyper-IgE syndrome patients from different ethnic groups. Mol Immunol. 2008
Nov;46 (1):202-6. Epub 2008 Aug 15. PubMed PMID: 18706697
23) Tangye SG, Cook MC, Fulcher DA. Insights into the role of STAT3 in human
lymphocyte differentiation as revealed by the hyper-IgE syndrome. J Immunol. 2009
Jan 1;182 (1):21-8. Review. PubMed PMID: 19109129.
24) Yan L, Jiao AX, Ma L. [Report of a case with hyper-IgE syndrome]. Zhonghua
Er
Ke Za Zhi. 2008 Aug;46 (8):638-9. Chinese. PubMed PMID: 19099845.
25) Minegishi Y, Karasuyama H. Defects in Jak-STAT-mediated cytokine signals
cause hyper-IgE syndrome: lessons from a primary immunodeficiency. Int Immunol.
2009 Feb;21 (2):105-12. Epub 2008 Dec 15. PubMed PMID: 19088064.
26) Paulson ML, Freeman AF, Holland SM. Hyper IgE syndrome: an update on
clinical aspects and the role of signal transducer and activator of transcription 3. Curr
Opin Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;8 (6):527-33. Review. PubMed PMID:
18978467.
27)Minegishi Y, Saito M, Morio T, et al. Human Tyk2 deficiency reveals requisite
roles of Tyk2 in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity.
Immunity (2006) 25:745.
28) Ohameje NU et all Allergy Asthma Proc 2006 May.
29) Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Primary immune deficiencies with
aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;122 (6):1054-62; quiz
1063-4. Review. PubMed PMID: 19084106.
30) Wjst M, Lichtner P, Meitinger T, Grimbacher B. STAT3 single-nucleotide
polymorphisms and STAT3 mutations associated with hyper-IgE syndrome are not
responsible for increased serum IgE serum levels in asthma families. Eur J Hum
Genet. 2009 Mar;17 (3):352-6. Epub 2008 Oct 8. PubMed PMID: 18841165. Joshi
AY, Iyer VN, Boyce TG, Hagan JB, Park MA, Abraham RS.
Allergy Asthma Proc. 2009 Jan-Feb;30 (1):23-7.
31) Ford JW, Sturgill JL, Conrad DH. 129/SvJ mice have mutated CD23 and hyper
IgE. Cell Immunol. 2009;254 (2):124-34. Epub 2008 Oct 1. PubMed PMID:
18828998; PubMed Central PMCID: PMC2643045.
32) Snapper SB et all n Engl J Med 2003
33) Halabi-Tawil M, Ruemmele FM, Fraitag S, Rieux-Laucat F, Neven B, Brousse N,
De Prost Y, Fischer A, Goulet O, Bodemer C. Cutaneous manifestations of immune
dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Br J
Dermatol. 2009 Mar;160 (3):645-51. Epub 2008 Sep 15. PubMed PMID: 18795917.
34) Nelson text book 2009
35) Benninghoff U. Cattaneo F, Aiuti A et all Pediatr Allergy Immunol 2008 Bard S,
Paravisini A, Avilés-Izquierdo JA, Fernandez-Cruz E, Sánchez-Ramón S.
Eczematous dermatitis in the setting of hyper-IgE syndrome successfully treated with
omalizumab. Arch Dermatol. 2008 Dec;144 (12):1662-3. PubMed PMID: 19075161.
36) Benninghoff U, Cattaneo F, Aiuti A, Flores-D'Arcais A, Gelmetti C, Viscardi M,
Callegaro L, Mirolo M, Ambrosi A, Roncarolo MG, Bacchetta R. Clinical improvement
and normalized Th1 cytokine profile in early and long-term interferon-alpha treatment
in a suspected case of hyper-IgE syndrome. Pediatr Allergy Immunol. 2008 Sep;19
(6):564-8. PubMed PMID: 18844858.
Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. in corso di registrazione
Direttore scientifico Carmelo Salpietro - Direttore responsabile Giuseppe Micali - Segretaria di Redazione Basilia Piraino
Direzione-Redazione: UOC Genetica e Immunologia Pediatrica - AOU Policlicnico Messina
www.geneticapediatrica.it/rigip
3 di 3