MeccanismiPeriferici

Meccanismi periferici del dolore neuropatico
P. Girlanda (Messina)
Dolore neuropatico
Pain arising as a direct consequence of a
lesion or disease affecting the somatosensory system.
alcune definizioni…….
Sintomi “positivi”
Dolore neuropatico spontaneo: dolore bruciante, lancinante,
a colpo di pugnale, tipo scossa elettrica;
Disestesie: sensazioni abnormi sgradevoli;
Parestesie: sensazioni abnormi ma non sgradevoli.
Dolore neuropatico stimolo-prodotto: indotto da stimoli
meccanici, termici o chimici.
Iperalgesia:aumentata risposta al dolore per stimoli che
normalmente sono nocicettivi.
Allodinia: sensazione dolorosa indotta da uno stimolo che
normalmente non induce dolore.
Dolore neuropatico: sindromi
Classificazione
• Neuropatie periferiche
– Neuropatie focali e multifocali
– Polineuropatie
– Neuronopatie
• Patologie del SNC
– Stroke, sclerosi multipla, traumi midollari, etc.
• Sindromi dolorose regionali complesse
– Tipo I: traumi senza lesioni nervose
– Tipo II: traumi associati a lesioni nervose
Perché parlare di meccanismi?
Nella stessa malattia possono coesistere tipi di dolore
neuropatico che hanno meccanismi differenti.
Ragionare in termini di meccanismi può favorire un
approccio terapeutico più razionale
• Quali sono i meccanismi neurobiologici
responsabili del dolore?
• Come identificarli?
• Sviluppare terapie mirate
Il dolore neuropatico periferico
Il carattere unificante del dolore
neuropatico periferico è il dolore in
presenza di una lesione o malfunzionamento dei neuroni sensitivi
primari
I sintomi positivi derivano da
alterazioni dei neuroni sensitivi
primari danneggiati, ma anche
da neuroni sensitivi vicini non
affetti, nonché da modificazioni
transinaptiche in neuroni a
multipli livelli del SNC
Sensibilizzazione
Abnorme eccitabilità
Aumentata sensibilità
a stimoli chimici,
termici, meccanici
Sensibilizzazione periferica
A
C
Ruolo dei canali Sodio
J Neurobiol, 2004;61:55-71
Terapia?
Bloccanti dei canali del sodio isotipo-specifici?
Modello di DN:
Legatura nervi spinali L5-L6
Oligo-Deossi-Nucleotidi
(ODN)
antisenso per NaV1.8
I trattati con gli antisenso hanno
una minore quantità di proteina
NaV1.8
Lai et al (Pain, 2002)
I trattati con gli antisenso
presentano una riduzione delle
correnti NaV1.8
Allodinia tattile
SHAM
Il trattamento
normalizza la
soglia
SNL
Lai et al (Pain, 2002)
Iperalgesia termica
Il trattamento
normalizza la
latenza
SHAM
SNL
Lai et al (Pain, 2002)
Dopo una lesione nervosa periferica,
cluster di canali del sodio si
accumulano anche sulle cellule DRG.
Qui si generano oscillazioni del
potenziale di membrana. Scariche
ectopiche si producono quando
l’ampiezza delle sinusoidi raggiunge la
soglia
BEFORE BLOCK
Spontaneous
impulse activity
Neural impulse
discharges
evoked by taps
on the neuroma
AFTER BLOCK
Wild-type
channels
F1449V
mutant
channels
Sensibilizzazione periferica
A
C
Recettore
per il calore
nocivo (> 43°C)
TRPV-1= Transient Receptor Potential-cation-channel subfamily V member 1
Ma et al, Pain 2005
downregulation
in molte
afferenti
danneggiate
Iperespressione
in fibre C e
Adelta
non lese
Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia.
J Davis et al Nature. 405(6783):183-187, May 11, 2000.
..non sviluppano
iperalgesia al
calore dopo
infiammazione
TRPV1-deficient
L’accentuata espressione di TRPV-1 potrebbe contribuire
allo sviluppo di sensibilizzazione dei nocicettori-C ed al
sintomo associato di iperalgesia al calore.
…anche altri recettori sono iperespressi nei protoneuroni sensitivi
TRPV-4
TRPM-8
Iperalgesia da freddo
Sensibilizzazione periferica
A
C
Le afferenti cutanee assumono un’ipersensibilità adrenergica
PAN= Primary afferent neurons
PGN= Preganglionic neurons
SPGN= Sympathetic postganglionic
neurons
Diverse osservazioni supportano
l’idea che esista un’ipersensibilità
noradrenergica dei nocicettori dopo
lesione nervosa parziale o completa
In un nervo con lesione parziale, le fibre sane
possono partecipare alla trasmissione del dolore
Ruolo dell’infiammazione
Citochine
Pro-infiammatorie
Meccanismi periferici
Sensibilizzazione nocicettori
• Ridotta soglia d’attivazione a caldo, freddo,
stimoli meccanici, istamina
• Infiammazione
Key points
• I meccanismi molecolari che sono
responsabili della sensibilizzazione delle
afferenti nocicettive includono l’aumento
dei canali sodio V-dip, di altre proteine
recettoriali e la liberazione di fattori di
crescita da fibre nervose in degenerazione.
Key points
• Come conseguenza dell’iperattività delle
afferenti nocicettive si verificano
modificazioni marcate a livello centrale.