RILASCIO E DIREZIONAMENTO DEI FARMACI Prof. Paolo Colombo FINALITA' Rilascio e Direzionamento dei Farmaci è un’aspetto della tecnologia farmaceutica che, cresciuto enormemente negli ultimi anni, è oggi in grado di produrre innovazione per le aziende farmaceutiche e la salute pubblica Obiettivo del corso è di fornire le basi per l’ideazione, lo sviluppo e la fabbricazione di quelle forme che per la loro complessità sono definite "sistemi terapeutici". Saranno trattate nozioni essenziali di biofarmaceutica e farmacocinetica e descritti materiali, meccanismi e dispositivi che costituiscono gli elementi fondamentali per un innovativo rilascio e direzionamento del farmaco, mediante la proposizione di nuove forme di somministrazione. PROGRAMMA • • • • • • • • • Biodisponibilità e Bioequivalenza Vie di somministrazione dei farmaci Il rilascio controllato di farmaco: storia, fondamentali e applicazioni Solubilità, area superficiale effettiva e dissoluzione dei farmaci dalle forme farmaceutiche Diffusione: legge di Fick, diffusione nello strato sottile, diffusione attraverso membrana, diffusione libera Polimeri naturali e sintetici: biodegradabili, cellulosici, PVA, PVC, idrogeli, PLA, PLGA, gomme, siliconi Dispositivi per il rilascio di farmaco: matrici, reservoir Direzionamento passivo, fisico ed attivo I vettori di farmaco: - Coniugati polimerici, micelle, composti d’inclusione - Liposomi: preparazione, caratterizzazione e destino in vivo - Microcapsule e nanoparticelle preparazione, caratterizzazione e destino in vivo - Microsfere lipidiche - Anticorpi monoclonali e Immunoconiugati MODALITA' D'ESAME L’esame consiste in tre verifiche scritte (due domande con risposta scritta, più un questionario a risposte multiple) condotte durante il corso. L’esito di tali verifiche potrà anche essere integrato con una prova orale. Testi consigliati: RICHARD W.BAKER. Controlled Release of Biologically Active Agents, Ed. John Wiley and Son, 1987. J.R.ROBINSON, V.LEE. Controlled Drug Delivery, Fundamental and Applications, Ed. Marcel Dekker,1987 P. COLOMBO e altri.: “Principi di Tecnologie Farmaceutiche”, Editrice CEA, 2004 CHIMICA FARMACEUTICA II Prof. Pier Vincenzo Plazzi FINALITA' Il corso si occupa di farmaci naturali e sintetici attivi sul sistema nervoso centrale e periferico. Il corso si propone di fornire gli strumenti utili allo studente per una migliore comprensione dei vari aspetti della chimica del farmaco. Sono oggetto di studio la nomenclatura e le vie sintetiche dei farmaci utilizzati in terapia, le proprietà strutturali e chimico fisiche con particolare riferimento allo studio delle relazioni struttura attività ed al meccanismo d’azione dei farmaci a livello molecolare. PROGRAMMA INTRODUZIONE Macrofunzioni delle regioni encefaliche. Recettori fisiologici: famiglie strutturali e funzionali. Neurotrasmettitori, neuroormoni e neuromodulatori. Tabella introduttiva dei neurotrasmettitori e dei loro recettori. Specificità ed aspecificità delle azioni dei farmaci. NEUROTRASMISSIONE E FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Amminoacidi eccitatori (EAAs) e loro recettori: Agonisti ed antagonisti. Recettore NMDA, agonisti ed antagonisti allosterici. Iperattività degli EAAs nei processi di neurodegenerazione; necrosi ed apoptosi. Strategie di neuroprotezione: riduzione dell’eccitotossicità, agenti antiossidanti. Neurotrasmettitori inibitori Gaba e glicina. Recettori GabaA: agonisti ed antagonisti; regolatori allosterici: agonisti, agonisti inversi, antagonisti. Recettori GabaB pre- e postsinaptici. Antispastici centrali: baclofene, mefenesina ed analoghi; antispastici periferici: dantrolene. Depressori non selettivi del SNC Anestetici generali per inalazione; induzione anestetica e anestetici parenterali; adiuvanti dell’anestesia. Ipnotico sedativi Benzodiazepine; modulatori del recettore Gaba non benzodiazepinici: zaleplon, zolpidem, zopiclone. Ipnotico sedativi classici: barbiturici, aldeidi, alcoli acetilenici, piperidindionici, propandioli dicarbammati. Antiepilettici Inibitori del reuptake e del metabolismo Gaba, regolatori allosterici del recettore Gaba, inibitori dei canali del sodio e del calcio. Serotonina Biosintesi e metabolismo; melatonina. Recettori serotoninergici ed effetti mediati dalla loro attivazione. Agonisti non selettivi: LSD, mCPP. Agonisti 5HT1D ed emicrania: triptani. Agonisti parziali ed antagonisti non selettivi: alcaloidi della segale cornuta. Antagonisti nei disturbi gastrointestinali: ondansetron. Rassegna di antagonisti aspecifici come antipsicotici. Ansiolitici Benzodiazepine e farmaci non benzodiazepinici: alpidem; azaspirodecandioni: buspirone; antiistaminici derivati del difenilmetano; propandioli dicarbammati: meprobamato. Dopamina Biosintesi e metabolismo. Recettori dopaminergici: effetti centrali e periferici. Agonisti ed antagonisti, inibitori del reuptake della dopamina. Farmaci nel morbo di Parkinson: L-Dopa e carbidopa, inibitori della MAO-B: deprenile. Farmaci dopaminergici: pergolide, bromocriptina, ropirinolo, pramipexolo. Farmaci + antiparkinson ad azione centrale atropino simile. Meccanismi di neurotossicità: eroina modello, MPDP e + MPP . Farmaci per il trattamento dei disturbi psichiatrici Neurolettici Neurolettici tipici a prevalente azione antidopaminergica: fenotiazine, tioxanteni, butirrofenoni, difenilbutilpiperidine, dibenzoossazepine, indoloni ridotti. Neurolettici atipici: clozapina, risperidone, sulpiride, remoxipride. Procinetici intestinali: domperidone e metoclopramide. Antidepressivi Antidepressivi triciclici (Timolettici): inibitori del reuptake di noradrenalina e serotonina, di noradrenalina o di serotonina, antidepressivi atipici. Inibitori delle MAO (Timeretici): irreversibili non selettivi, preferenziali, reversibili. Stimolanti del SNC Analettici respiratori- Convulsivanti- Psicostimolanti- Anoressanti- Allucinogeni. Analgesici Oppioidi e loro antagonisti Peptidi oppioidi e loro recettori. Alcaloidi dell’oppio. Morfina e derivati. Farmaci a struttura rigida correlati alla morfina: agonisti, antagonisti, agonisti-antagonisti, agonisti parziali-antagonisti. Farmaci a struttura flessibile correlati alla meperidina. Difenilpropilamminici: metadone ed analoghi Anestetici locali Azione stabilizzante di membrana, distribuzione, metabolismo, tossicità, forme farmaceutiche. Cocaina, aminoesteri, amminoammidi, amminoeteri, amminochetoni, amminocarbammati, ammidine. Anestetici locali come antiaritmici. NEUROTRASMISSIONE E FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO Sistema adrenergico Noradrenalina come mediatore periferico, adrenalina e noradrenalina come mediatori centrali. Requisiti strutturali per l’azione agonista. Recettori adrenergici e sottotipizzazione, struttura molecolare dei recettori, loro localizzazione periferica e centrale ed effetti da essi mediati. Requisiti per agonismo α (α1 , α2) e β (β1 , β2 , β3). Agonisti indiretti. Agonisti ed antagonisti selettivi per le varie classi recettoriali. Farmaci usati in terapia. Sistema colinergico Acetilcolina come mediatore centrale e periferico. Biosintesi ed accumulo, rilascio e degradazione. Recettori nicotinici e muscarinici e loro struttura molecolare. Agonisti ed antagonisti dei recettori nicotinici. Agonisti ed antagonisti dei recettori muscarinici. Inibitori reversibili dell’aceticolinesterasi, tacrina, donezepil, rivastigmina e loro uso nel morbo di Alzheimer. Inibitori irreversibili dell’acetilcolinesterasi. MODALITA' D'ESAME L’esame finale (orale) verterà su tutti gli argomenti del programma. Lo studente dovrà dimostrare di aver compreso, e di essere in grado di utilizzare, i concetti fondamentali di ogni argomento. Testi consigliati: C. MELCHIORRE: "Chimica dei recettori"; collezione CLUEB, Bologna. W.O. FOYE: "Principi di chimica Farmaceutica"; Piccin, Padova. E. SCHRODER,C. RUFER, R. SCHMIECHEN: "Chimica Farmaceutica"; EDISES, Napoli. C.G. ALBERTI, L. VILLA: "Chimica Farmaceutica"; O.E.M.F., Milano. M.E. WOLFF: "Burger’s Medicinal Chemistry"; Wiley, New Yok. GOODMAN & GILMAN: "Le Basi Farmacologiche della Terapia"; Mc Graw-Hill, Milano. GRAHAM L. PATRICK: “Introduzione alla Chimica Farmaceutica”, EDISES, Napoli. PROGETTAZIONE E SINTESI DI FARMACI (Corso Integrato con: Chimica Farmaceutica III) Prof. Marco Mor FINALITA' Fornire le basi teoriche relative alle tecniche di progettazione e sintesi di nuovi farmaci, e sviluppare, tramite le esercitazioni al computer, l'abilità di applicare la costruzione di modellistatisitici e molecolari allo studio delle relazioni struttura-attività ed alla progettazione di nuovi composti. PROGRAMMA Ricerca e sviluppo di nuovi farmaci: fasi; progettazione e sintesi nella prima fase della ricerca. Tecniche computazionali per la progettazione razionale dei farmaci. Analisi statistica dei dati. Modelli e simulazioni. Relazioni quantitative struttura-attività (QSAR). Parametrizzazione delle proprietà biologiche e degli aspetti strutturali dei farmaci: approccio extratermodinamico; descrittori topologici; variabili indicatrici. Analisi di regressione tramite regressione lineare multipla (MRA) e metodo dei minimi quadrati parziali (PLS). Similarità chimica: analisi dei clusters e indice di Tanimoto. Modellistica molecolare. Calcolo dell'energiaconformazionale; costruzione ed ottimizzazione di modelli molecolari, analisi del farmacoforo; 3D-QSAR; cenni a structure-based drug design: docking, scoring functions. Esercitazioni al computer su: Analisi statistica multivariata; estrazione di dati da banche dati, disegno sperimentale, modelli QSAR tramite MRA e PLS. Modellistica molecolare: costruzione di modelli molecolari; analisi conformazionale; interazione farmaci-proteine. MODALITA' D'ESAME La valutazione, in sede dell'esame integrato con quello di Chimica Farmaceutica III, terrà in considerazione la prova orale conclusiva e l'attività svolta durante le esercitazioni, nell'ambito delle quali sono previste verifiche durante il corso. Testi consigliati: A. GASCO, C. SILIPO, A. VITTORIA: "Le basi chimico-fisiche della progettazione dei farmaci", SES, Napoli. C.G. ALBERTI, L. VILLA: "Chimica Farmaceutica”, vol. I, O.E.M.F., Milano. P. KROGSGAARD-LARSEN, T. LILJEFORS, U.MADSEN: "A Textbook of Drug Design and Development”, 2nd Ed. Harwood. Capitoli su Structural and physicochemical factors (2), C-A 3D pharmacophore models (3), QSAR (4). C.G. WERMUTH: "Le applicazioni della chimica Farmaceutica" EdiSES. Capitoli su modellistica molecolare (parte V). Dispense del Docente. CHIMICA FARMACEUTICA III (Corso Integrato con: Progettazione e Sintesi di Farmaci) Prof. Pier Vincenzo Plazzi FINALITA' Il Corso affronta alcune tematiche importanti della chimica farmaceutica con l’obiettivo di fornire informazioni dettagliate sulle proprietà di farmaci a larga diffusione terapeutica. Vengono presi in considerazione la nomenclatura, le sintesi, le proprietà strutturali e chimico fisiche, il meccanismo d’azione, le relazioni struttura attività e gli aspetti chimico tossicologici. PROGRAMMA Autacoidi derivati dai lipidi Prostaglandine, prostacicline, trombossani, leucotrieni. Prostaglandine come agenti abortivi e nella citoprotezione gastrica, misoprostolo. Fattore di attivazione delle piastrine (PAF). Farmaci antiinfiammatori, analgesici, antipiretici (FANS) Inibitori delle COX: salicilati, derivati del p-aminofenolo, pirazolinonici e pirazolidindionici, acidi indolil- e indenilacetici, acidi eteroarilacetici, arilpropionici e antranilici, enoli-oxicam. Inibitori selettivi delle COX-2: nimesulide e diarilderivati del furanone e pirazolo: rofecoxib e celecoxib. DMARD usati nella cura dell’artrite reumatoide: derivati dell’oro; penicilammina; idrossiclorochina; agenti immunosoppressivi: ciclosporina e azatioprina; folato antagonisti: metotrexato; glucocorticoidi. Farmaci antigottosi. Istamina ed antiistaminici Biosintesi accumulo e degradazione. Proprietà chimico fisiche. Ruolo dell’istamina nella reazione di ipersensibilità immediata e in quella allergica, nella regolazione della secrezione acida gastrica. Istamina come neurotrasmettitore e neuromodulatore. Recettori H1, H2, H3 e H4: caratterizzazione biochimica, meccanismi di trasduzione dei segnali, distribuzione e funzioni. H1 Agonisti ed H1 antagonisti classici e non sedativi. H2 Agonisti; H2 antagonisti utilizzati come inibitori della secrezione acida gastrica nella cura delle ulcere e del reflusso gastroesofageo. Altri farmaci utilizzati nella ipersecrezione acida gastrica : inibitori della pompa protonica omeprazolo ed analoghi, antiacidi e sucralfato. Cenni sugli agonisti ed antagonisti dei recettori H3. Farmaci influenzanti la funzionalità renale e cardiovascolare Farmaci antiipertensivi Diuretici, α2 agonisti ad azione centrale, farmaci simpaticolitici, vasodilatatori, calcio antagonisti, inibitori dell’ACE, antagonisti AT 1 dell’angiotensina II. Cardiotonici Prototipi naturali steroidei; nomenclatura e chimica degli steroidi; cardiotonici non steroidei. Antianginosi- Nitrati organici, calcio antagonisti, β bloccanti; antipiastrinici ed antitrombotici. Antiaritmici Adenosina e le classi di farmaci antiaritmici. Farmaci utilizzati nel trattamento delle iperlipoproteinemie Statine; sequestranti gli acidi biliari; acido nicotinico; fibrati; cenni sugli inibitori della ACAT. MODALITA' D'ESAME L’esame finale (orale) verterà su tutti gli argomenti del programma. Lo studente dovrà dimostrare di aver compreso, e di essere in grado di utilizzare, i concetti fondamentali di ogni argomento. Testi consigliati: E. SCHRODER,C. RUFER, R. SCHMIECHEN: "Chimica Farmaceutica"; SES, Napoli. C.G. ALBERTI, L. VILLA: "Chimica Farmaceutica"; O.E.M.F., Milano. M.E. WOLFF: "Burger’s Medicinal Chemistry"; Wiley, New Yok. GOODMAN & GILMAN: "Le Basi Farmacologiche della Terapia"; Mc Graw-Hill, Milano.