nei pazienti epilettici la clearance del topiramato può

NEI PAZIENTI EPILETTICI LA CLEARANCE
DEL TOPIRAMATO PUÒ ESSERE
INFLUENZATA IN CASO DI POLITERAPIA
Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (AED), la clearance di topiramato appare aumentata
in caso di cosomministrazione di fenitoina (PHT), carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina (OXC) e
fenobarbital (PB). Lo rivelano i risultati di uno studio coreano – pubblicato online su Seizure –
basato su un modello farmacocinetico (PK) di popolazione, utile per individualizzare il regime di
dosaggio di topiramato nella pratica clinica quotidiana in caso di politerapia.
22 febbraio 2016
Nei pazienti trattati con farmaci antiepilettici (AED), la clearance di topiramato appare aumentata
in caso di cosomministrazione di fenitoina (PHT), carbamazepina (CBZ), oxcarbazepina (OXC) e
fenobarbital (PB). Lo rivelano i risultati di uno studio coreano – pubblicato online su Seizure –
basato su un modello farmacocinetico (PK) di popolazione, utile per individualizzare il regime di
dosaggio di topiramato nella pratica clinica quotidiana in caso di politerapia.
Il topiramato è un AED di seconda generazione ad ampio spettro con molteplici meccanismi di
azione, approvato in monoterapia o come terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti adulti e
pediatrici con crisi tonico-cloniche secondariamente generalizzate, crisi parziali con o senza crisi
generalizzate e crisi associate alla sindrome di Lennox-Gastaut. Il profilo PK di topiramato è
caratterizzato da una cinetica lineare nel range di dosaggio consigliato, da una bassa clearance
orale che, in monoterapia, avviene prevalentemente attraverso l'escrezione renale, e da una lunga
emivita.
L’influsso di età, funzione renale e farmaci enzima-induttori
«La clearance del topiramato è nota per essere influenzata da vari fattori, tra cui l'età, la funzione
renale e la terapia concomitante» sottolineano gli autori, coordinati da Sang Kun Lee del Centro
per l’epilessia del Collegio Medico Universitario Nazionale di Seul (Corea del Sud). «Esaminando
l'età, la clearance orale del topiramato è più elevata nei bambini e diminuisce progressivamente
con gli anni fino alla pubertà, presumibilmente a causa dei cambiamenti età-dipendente del tasso
di metabolismo dei farmaci».
«Inoltre» aggiungono «poiché il topiramato è principalmente escreto per via renale, l'esposizione
media al farmaco cresce all'aumentare del grado di insufficienza renale. Pertanto, un
aggiustamento della dose è necessaria nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.
Infine, i farmaci concomitanti, in particolare gli AED enzima-induttori (citocromo P450), possono
alterare la clearance di topiramato nei pazienti in politerapia».
Nonostante circa il 20% -30% del topiramato sia metabolizzato quando viene somministrato in
monoterapia, la quota metabolizzata della dose del 50-70% nei pazienti trattati con AED enzimainduttori (per esempio CBZ e PHT). «Pertanto» sottolinea il team di Lee «durante il trattamento
concomitante con topiramato e CBZ o PHT, la clearance del topiramato aumenta di 2 volte e la
sua emivita si riduce fino al 50%. Questo cambiamento PK può richiedere un aggiustamento della
dose di topiramato quando PHT o CBZ vengono aggiunti o sospesi».
Tuttavia – sottolineano gli autori - questi fattori non sono stati attentamente quantificati e rimane
controverso per gli AED enzima-induttori di seconda generazione. «Dal momento che il
topiramato è più comunemente usato per il trattamento dell'epilessia in politerapia piuttosto che in
monoterapia, sono necessarie maggiori informazioni circa l'influsso della co-medicazione sulle
proprietà PK di topiramato» spiegano i ricercatori. «Pertanto, l'obiettivo principale di questo
studio è stato quello di identificare i fattori che influenzano la PK di topiramato in un'ampia
popolazione di pazienti adulti affetti da epilessia utilizzando l'analisi PK di popolazione».
Farmacocinetica modificata da quattro antiepilettici in caso di co-somministrazione
I dati clinici e i campioni di sangue sono stati raccolti da 550 pazienti adulti affetti da epilessia
trattati con topiramato. Un software di modellazione non lineare a effetti misti è stato utilizzato
per adattare la concentrazione plasmatica di un modello PK mono-compartimentale. Le variabili
demografiche e cliniche testate come potenziali covariate sono state l'età, il genere, il peso
corporeo, l’altezza, la creatinina sierica, la clearance della creatinina (CLcr), la bilirubinemia
totale, il tempo di protrombina, i livelli di albumina, i valori di aspartato transaminasi (AST) e
alanina transaminasi (ALT), la dose giornaliera (DOSE) e i farmaci concomitanti (PHT,
clobazam, CBZ, acido valproico, lamotrigina, levetiracetam, OXC, pregabalin, clonazepam e PB).
Il modello PK finale è stato CL/F (L/h) ovvero clearance orale = (1,16 + 1,36 × PHT + 1,01 ×
CBZ + 0,643 × OXC + 0,476 × PB) × (CLcr/90) × (DOSE/100) 0,0929 (1 in pazienti co-medicati
per ogni farmaco, 0 in caso contrario) e V/F (L) ovvero volume apparente di distribuzione = 109 ×
(WT [peso]/62). Per un tipico paziente con clearance della creatinina di 90 ml/min e dose di 100
mg, una co-medicazione con PHT, CBZ, OXC e PB aumenta rispettivamente la CL/F a 2,52 (1,16
+ 1,36) L/h, 2,17 (1,16 + 1.01) L/h, 1,803 (1,16 + 0,643) L/h e 1,636 (1,16 + 0,476) L/h che, nel
medesimo ordine, è superiore del 117, 87, 55 e 41% rispetto ai pazienti senza co-medicazione.
Rilevante anche l’impatto della funzione renale, al contrario di quella epatica
«La CL/F di topiramato è risultata dunque aumentata dal co-trattamento con PHT, CBZ, OXC e
PB rispettivamente del 117%, 87%, 55% e 41% rispetto ai pazienti in monoterapia con
topiramato» riassumono gli autori. In effetti «la co-somministrazione di un farmaco è uno dei più
importanti fattori che contribuiscono alla variabilità PK e l’interazione tra farmaci devono essere
attentamente considerata quanti più farmaci sono prescritti».
L'impatto di OXC sul topiramato PK era quello meno noto e controverso. «Il nostro studio ha
dimostrato che OXC è l'unico AED concomitante di seconda generazione utilizzato di frequente
che può influenzare la clearance di topiramato» notano i ricercatori. «L'impatto di OXC su
topiramato è risultato maggiore di quello di PB. D'altra parte, l'acido valproico, la lamotrigina e il
levetiracetam non hanno evidenziato alcun effetto significativo sulla CL/F di topiramato».
Anche la funzione renale (CLcr calcolata mediante MDRD) ha dimostrato un notevole influsso
sulla CL/F di topiramato in questo studio. «Questo era previsto, perché il topiramato è escreto
prevalentemente inalterato attraverso i reni. La CL/F media di topiramato nei pazienti con
insufficienza renale da lieve a moderata e grave è stata ridotta, rispettivamente, del 58% e del
46%, rispetto ai corrispondenti valori di partecipanti sani» affermano gli studiosi. Al contrario, la
funzionalità epatica (AST, ALT, bilirubina totale, tempo di protrombina e albumina) non ha
esercitato un'influenza significativa sulla CL/F del topiramato in questo studio.
L’analisi PK di popolazione condotta in questo studio ha descritto con successo la clearance di
topiramato nei pazienti adulti affetti da epilessia, indicando che la CL/F di topiramato è aumentata
con la co-somministrazione di PHT, CBZ, OXC e PB. Questo modello – concludono gli esperti può essere utile per calibrare nel singolo paziente il regime di dosaggio di topiramato nella real
life, soprattutto in caso di politerapia con PHT, CBZ, OXC e PB.
Bae E-K, Lee J, Shin J-W, et al. Factors Influencing Topiramate Clearance in Adult Patients with
Epilepsy: A Population Pharmacokinetic Analysis. Seizure, 2016 Feb 10.