24. Progetto P. Mannucci: La farmacogenetica come strumento per

Fondazione CARIPLO
Bandi 2005
PRE-PROPOSTA PER IL BANDO
“PROMUOVERE LA RICERCA SCIENTIFICA E TECNOLOGICA
IN TEMA DI SALUTE E SCIENZE DELLA VITA”
TEMA DI RICERCA:
genomica e proteomica per la prevenzione e la diagnosi precoce delle malattie;

X
studi sperimentali basati su metodologie che prevedano l’utilizzo delle cellule
staminali, escluse quelle staminali embrionali umane, in relazione alla
riparazione tessutale

.
TITOLO DEL PROGETTO: La farmacogenetica come strumento per razionalizzare il
costo/benefico della terapia medica
SETTORE/I DISCIPLINARE/I DEL PROGETTO: BIO/14, MED/09
RESPONSABILE SCIENTIFICO: Prof. PierMannuccio Mannucci, Dipartimento di Medicina
Interna, Facoltà di Medicina e Chirurgia
ALTRI PARTECIPANTI UNIMI (nome e struttura di appartenenza): Prof. Francesco
Scaglione Dipartimento Farmacologia, Chemioterapia e Tossicologia Medica, Facoltà di
Medicina e Chirurgia; Prof.ssa Flora Peyvandi, Dipartimento di Medicina Interna, Facoltà di
Medicina e Chirurgia Dott. Diego Fornasari Dipartimento Farmacologia, Chemioterapia e
Tossicologia Medica, Facoltà di Medicina e Chirurgia;
PARTECIPANTI DI ALTRI ENTI (nome e struttura di appartenenza):
DURATA DEL PROGETTO: 2 anni
COSTO COMPLESSIVO DEL PROGETTO: 300.000€
IMPORTO RICHIESTO ALLA FONDAZIONE: 150.000€
PUBBLICAZIONI RECENTI DEL GRUPPO DI RICERCA (max 5):
Mannucci PM. Treatment of von Willebrand's Disease. N Engl J Med. 2004; 12; 351:683-94
Martini CH, Doggen CJ, Cavallini C, Rosendaal FR, Mannucci PM. No effect of
polymorphisms in prothrombotic genes on the risk of myocardial infarction in young adults
without cardiovascular risk factors J Thromb Haemost. 2005; 3:177-9
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Mannucci PM, Bernardinelli L, Foco L, Galli M, Ribichini F, Tubaro M, Peyvandi F. Tissue
plasminogen activator antigen is strongly associated with myocardial infarction in young
women. J Thromb Haemost. 2005; 3:280-6
Caronzolo D, Lucini V, Pannacci M, Grosso S, Colleoni F, Fraschini F, Scaglione F.
Glucocorticoids increase in vitro and in vivo activities of antibiotics against Chlamydophila
pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4878-81
Benfante R, Antonini RA, Vaccari M, Flora A, Chen F, Clementi F, Fornasari D. The
expression of the human neuronal alpha3 Na+,K+-ATPase subunit gene is regulated by the
activity of the Sp1 and NF-Y transcription factors. Biochem J. 2005; 386(Pt 1):63-72.
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DESCRIZIONE DEL PROGETTO
Analisi del bisogno
Le reazioni avverse ai farmaci (ADR=adverse drug reactions) ed i fallimenti terapeutici,
rappresentano un costo elevato sia in termini economici che di qualità della vita. E’ stato stimato
che la incidenza complessiva delle ADR sia del 6.7% nella popolazione ospedalizzata degli Stati
Uniti, con una mortalità del 0.32% e costi che superano i 100 miliardi di dollari all’anno. La
maggior parte delle ADR è dovuta a variabilità inter-individuale nella risposta ai farmaci. L’aspetto
speculare di questa variabilità è la mancata efficacia di un determinato trattamento farmacologico.
Si ritiene che l'assetto genetico del singolo individuo giochi un ruolo primario nel determinare le
caratteristiche più rilevanti della risposta ad una terapia e probabilmente nel favorire o limitare le
stesse interazioni tra farmaci. La farmacogenetica studia le basi genetiche delle risposte individuali
ai farmaci e si propone di favorirne un più razionale e personalizzato utilizzo attraverso
l'ottimizzazione della loro efficacia e la minimizzazione degli effetti avversi. Esiste tuttavia una
drastica discontinuità tra le informazioni generate dagli studi di farmacogenetica e la loro
applicazione nella pratica clinica quotidiana e non esistono inoltre studi di farmaco-economia sulla
farmacogenetica che forniscano precise valutazioni del rapporto costi/benefici.
Obiettivi scientifici del progetto
I geni codificanti per il bersaglio terapeutico e i geni codificanti per proteine coinvolte
nell’assorbimento, metabolismo ed eliminazione del farmaco, possono essere polimorfici, cioè
presentare variazioni di sequenza tra diversi individui che si traducono in profili farmacocinetici e
farmacodinamici differenti da quelli attesi. Ad esempio, molti dei polimorfismi del sistema del
citocromo P450 sono stati correlati a specifiche reazioni avverse o fallimenti terapeutici. Il Progetto
di ricerca si propone di studiare le correlazioni tra varianti alleliche dei citocromi, profili
farmacocinetici e risposta farmacologica in pazienti trattati con specifici farmaci o classi di farmaci,
-bloccanti, anti-depressivi triciclici e anti.retrovirali. L’obiettivo finale è quello di identificare i pazienti che svilupperanno effetti avversi o
fallimenti in modo da modulare la terapia.
Piano di intervento
- Disegno di studi retrospettivi e prospettici per correlare il genotipo dei pazienti a ADR e
fallimenti.
- Raccolta dei campioni di sangue dai pazienti affetti da cardiopatie ischemiche, depressione,
HIV positivi in terapia con farmaci anti-retrovirali, pazienti in terapia anticoagulante e
pazienti con emorragie gastro-enteriche, effettuata da tre centri ospedalieri Milanesi
- Messa a punto degli "assay" per analizzare i polimorfismi noti a carico dei citocromi P450
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A/4/5 con tecniche avanzate che permettono l'analisi
rapida delle informazioni genetiche, come i sistemi TaqMan Real Time e il NMW1000
NanoChipTM Molecular Biology Workstation
- studi di associazione allelica
- dosaggio plasmatico dei farmaci di interesse e correlazione coi risultati genotipici
- analisi farmaco-economica dei costi e dei benefici-coordinamento delle attività di ricerca
In conclusione, i risultati dello studio per la prima volta permetteranno di identificare il costo e il
beneficio del trattamento farmacologico basato sul corredo genetico dell'individuo nelle patologie
che più frequentemente colpiscono l'uomo e il suo eventuale significato clinico e preventivo.
Piano finanziario
Borse di studio, acquisto di reagenti e materiale di laboratorio, coordinamento e riunioni del gruppo
di ricerca. Dettagli maggiori saranno naturalmente forniti se il progetto verrà valutato positivamente
in questa fase preliminare.