malattie neurodegenerative

MALATTIE NEURODEGENERATIVE
•MALATTIA DI PARKINSON
•MALATTIA DI ALZHEIMER
•COREA DI HUNTINGTON
•SCLEROSI AMIOTROFICA LATERALE (SLA)
“Misfolding” proteine
aminoacidi
idrofobici
ubiquitinazione
insolubilii e
Vulnerabiltà selettiva
Specificità del processo patologico per particolari tipi di
neuroni:
PARKINSON: degenerazione dei neuroni dopaminergici della
sostanza
sosta
a nera
ea
ALZHEIMER: degenerazione neuronale del nucleo basale di
Maynert, dell’ippocampo e della corteccia (perdite neuronali
non uniformi)
HUNTINGTON: degenerazione dei neuroni del neostriato
SLA: degenerazione dei motoneuroni
Malattia di Alzheimer
Alois Alzheimer
Birth:
Death:
Jun. 14,
1864
Dec. 19,
1915
Mrs. Auguste Deter
Malattia di Alzheimer
- Accumulo di aggregati di proteine “errate” all’interno e
all’esterno dei neuroni
- Placche di amiloide (senili)
(senili), proteina beta amiloide (A
(A-beta)
beta)
deriva da glicoproteina: beta apolipoproteina (beta-APP);
secretasi gene su cromosoma 21
- Proteina TAU, legame tra TAU e microtubuli.
Gene su cromosoma 17
Malattia di Alzheimer
Patogenesi
g
della malattia di Alzheimer
Several molecular
pathways are
involved
Complexity of AD molecular
pathogenesis
1991
synapse loss is the major correlate of
cognitive impairment.
1986 -tau
1906
1984
Aβ
sequence
q
1987
APP gene
1995
PS1 PS2
PS1-PS2
2002
AD is a synaptic failure
1999
BACE ADAM10
BACE,
Alzheimer disease as a
synaptopathy
The ups and downs of Aβ
Dennis J Selkoe, Nat Med 2006
Acetilcolina e malattia di Alzheimer
SINTOMI
Cognitivi
Perdita della memoria
Assenza di pensieri logici
Confusione
Disorientamento
Comportamentali
Agitazione/ansietà
Delusione, allucinazioni
Depressione
Insonnia
Scarsa attenzione
INSORGENZA GRADUALE E CONTINUA PROGRESSIONE
Malattia di Alzheimer
TERAPIA
Mancanza di farmaci che portano alla regressione
della malattia
Terapia SINTOMATICA
•FARMACI SPECIFICI (inibitori dell’AchE)
•FARMACI
FARMACI ASPECIFICI:
ASPECIFICI
-NOOTROPI (Piracetam, Ginko)
-ANTIOSSIDANTI
ANTIOSSIDANTI (Tocoferolo,
(Tocoferolo Selegenina)
-ANTIPSICOTICI
-ESTROGENI
FARMACI APPROVATI
NOME COMM.
PRINCIPIO
ATTIVO
ANNO
INDICAZIONI
MECCANISMO
D’AZIONE
NAMENDA®
memantine
2003
Moderate e
gravi
g
Antagonista
recet. NMDA
REMINYL®
galantamine
2001
Lievi e
moderate
Inibitore
AchE
EXELON®
rivastigmine
2000
Lievi e
moderate
Inibitore
AchE
ARICEPT®
donepezil
1996
Lievi e
moderate
Inibitore
AchE
COGNEX®
tacrine
1993
Lievi e
moderate
Inibitore
AchE
MEMANTINA
- ANTAGONISTA non competitivo NMDA
- Effetti collaterali: capogiri, vomito, aumento pressione sanguigna
TACRINA
- Agisce a livello centrale
- In associazione
associa ione con lecitina ha effetti ssulla
lla memoria
- Effetti collaterali: crampi addominali, nausea, anoressia,
aumento delle transaminasi,
transaminasi epatotossicità
DONEZEPIL
- INIBITORE SELETTIVO dell’AchE nel SNC
- Lunga emivita
- Miglioramento dei sintomi cognitivi
RIVASTIGMINA E GALANTAMINA
- Hanno effetti simili al donepezil (più breve durata d’azione)
Effetti collaterali degli inibitori
dell’acetilcolinesterasi (AchE)
(
)
ALTRI FARMACI
DIIDROERGOTAMINA
- Vasodilatatore cerebrale
PIRACETAM, ANIRACETAM
- Nootropi (migliorano
(
memoria)) aumentano liberazione
glutammato (poco efficaci in AD)
?? FARMACI FUTURI ??
Inibitori delle β e γ secretasi? Tarenflurbil (Flurizan), inibitore
delle gamma secretasi
Bl di metilene
Blu
til
(aggregati
(
ti di proteinea
t i
TAU)?
FANS (ibuprofene, indometacina) ?
NGF ?
Cliochinolo (Zn) ?
MALATTIA DI HUNTINGTON
•PATOLOGIA EREDITARIA (autosomica dominante)
•INCOORDINAZIONE
INCOORDINAZIONE MOTORIA
•DECLINO COGNITIVO IN ETA’ MEDIA
SINTOMI
•movimenti intermittenti degli arti, tronco, viso e collo
(corea)
•cambiamenti
bi
ti di personalità
lità
•compromissione memoria
ESITO: nel corso dei 15-30 anni incapacità di
comunicazione; morte per immobilizzazione
Organizzazione
g
del sistema piramidale
CARATTERISTICHE MALATTIA
•grave perdita neuronale nel caudato/putamen (post-ant)
•Esordio della malattia : 35-45 anni
•Alterazione g
genetica sul cromosoma 4
•Mutazione genetica del IT15, che codifica per la huntingtina
•Mutazione del gene IT15 potrebbe portare ad alterazioni
metaboliche.
t b li h CAG (normalmente
(
l
t ripetuta
i t t da
d 11 a 34 volte)
lt )
+ residui di glutamina espressi nella proteina
TERAPIA SINTOMATICA
(
)
•FLUOXETINA (irritabilità)
•CARBAMAZEPINA (depressione)
•CLOZAPINA, RISPERIDONE (psicosi, allucinazioni)
•CLONAZEPAM
CLONAZEPAM E A
A. VALPROICO (convulsioni
(
l i i miocloniche)
i l i h )
BACLOFEN (agonista GABA)
RESERPINA, TETRABENAZINA (movimento)
•RESERPINA
•Fabbisogno calorico
sequenza trinucleotidica ripetitiva
CAG braccio corto di cromosoma 4
in p
posizione 16.3 (4p16.3)
( p
)
- Malattia trasmessa con modalità autosomica dominante a penetranza
completa.
- 50% di probabilità di sviluppare la malattia
- Il g
gene normale p
presenta una sequenza
q
trinucleotidica ripetitiva
p
CAG
ripetuta da 11 a 34 volte, la malattia è tanto più precoce quanto maggiore è
il numero delle ripetizioni.
- Gene sul braccio corto di cromosoma 4 in posizione 16
16.3
3 (4p16
(4p16.3)
3)
"huntingtina" (Htt)
-Htt importtante nel meccanismo di trasporto vescicolare assonico
- Il composto proteico maggiormente incisivo sulla neurodegenerazione è il
BDNF (Brain Derived Neuronic Factor) che mantiene in vita i neuroni
evitandone l'apoptosi. Il suo trasferimento dalla corteccia allo striato
avviene
i
ttramite
it il ttrasporto
t assonico.
i
- La huntingtina interagisce con proteine regolatrici quali le caspasi
(importanti per neurodegenerazione). La proteina mutata va incontro a
misfolding
Apolipoproteina (APP) metabolism: a mutually exclusive
dance between alphaalpha and beta-secretase
beta secretase
BACE
www.biochemsoctrans.org
ADAM10
Biochem. Soc. Trans. (2007) 35, 416416-420