leucinosi - Regione Lazio

OSPEDALE PEDIATRICO BAMBINO GESÙ
U.O.C. Patologia Metabolica
Medico responsabile: Dott. Carlo Dionisi Vici - tel. 0668592275 - [email protected]
Piazza S. Onofrio, 4 - 00165 Roma
POLICLINICO UMBERTO I
Centro Malattie Rare Neurometaboliche - Neuropsichiatria Infantile
Medico responsabile: Vincenzo Leuzzi - tel. 06 49972930 - [email protected]
Via dei Sabelli, 108 - 00185 Roma
LEUCINOSI
(DISTURBI DEL METABOLISMO E DEL TRASPORTO DEGLI AMINOACIDI)
PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO ASSISTENZIALE
(elaborato nel mese di Ottobre 2016 a cura dei centri di: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Policlinico Umberto I)
1. Inquadramento della malattia ……………….………………………………………………….…………..…….……
2
2. Strumenti per la diagnosi ………………………..…………………………………….……………….………………
4
3. Terapia ……………………………………………………………………………………………………..………………
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4. Controlli di salute ………………………………………………..……………………..……….…………….……..…
7
5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti ………………………………………………..……………………
8
6. Collaborazioni del Centro con altri Centri nazionali e internazionali……………………………………..….…
9
7. Rapporti con le Associazioni………………………………………………………………..…….……...…..…..…
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PDTA Leucinosi __________________________________________________________ OPBG, Policlinico Umberto I
1. Inquadramento della malattia
1.1 Definizione
La leucinosi o malattia delle urine a sciroppo d’acero (MSUD - OMIM # 24860) è un errore congenito,
autosomico recessivo, del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata (Branched Chain Aminoacids = BCAA),
dovuto al deficit di un complesso multienzimatico mitocondriale (2-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata
=BCKAD).
1.2 Patogenesi
Gli aminoacidi ramificati, leucina isoleucina e valina, hanno in comune due tappe della via ossidativa: una
transaminazione reversibile B6 dipendente che li trasforma nei loro corrispondenti alfa-chetoacidi (α- chetoisocaproico,
α-cheto-β-metilvalerico, α-chetoisovalerico) e una decarbossilazione ossidativa irreversibile catalizzata dal BCKD. Negli
esseri umani, il muscolo scheletrico è la sede principale della transaminazione e dell’ossidazione dei BCAA, nel fegato
e nei reni avviene circa il 10% -15% delle suddette reazioni. [1 ].
La BCKAD è un eterotetramero composto da tre componenti catalitiche: E1 (formata dalle subunità E1α e E1β, tiamino
dipendenti), E2 (transacilasi), E3 (deidrogenasi comune anche al piruvato deidrogenasi e alfa chetoglutarato
deidrogenasi). Le subunità sono codificate rispettivamente dai geni BCKDHA (19q13.1-q13.2), BCKDHB (6q14.1), DBT
(1p31) e DLD (7q31-q32). Le mutazioni genetiche comportano un deficit di BKAD che causa il blocco della
decarbossilazione ossidativa con conseguente accumulo di alfa chetoacidi, rilevabili in quantità elevate nelle urine, e
aumento della concentrazione plasmatica degli aminoacidi ramificati. La mutazione più frequente è quella del gene E1α
con sostituzione tirosina-asparagina nell’esone 9, che determina mancato assemblaggio delle subunità alfa e beta. [2 ]
L’attività enzimatica è misurabile su fibroblasi e su vili coriali o amniociti.
1.3 Classificazione delle forme cliniche
Sulla base del fenotipo clinico si riconoscono quattro forme della malattia. (vedere Tab. 1)
1. Acuta neonatale o forma classica
I sintomi compaiono, dopo un intervallo libero, in genere nella prima settimana di vita e sono caratterizzati da
difficoltà nell’ alimentazione (con rifiuto e/o vomito), letargia e progressivo sviluppo di un quadro neurologico
caratterizzato da ipertonia degli arti, opistotono, stereotipie, coma, insufficienza respiratoria centrale che può portare
all’exitus se non precocemente e adeguatamente trattato.
Altre manifestazioni frequenti sono l’ipoglicemia, la cheto acidosi metabolica e l’iperammonemia (più rara). La
diagnosi di conferma si basa sul riscontro di elevati livelli plasmatici di tutti e tre gli aminoacidi ramificati e sulla
costante presenza di alloisoleucina (biomarcatore della patologia).
Il caratteristico odore di sciroppo d’acero dei secreti è dovuto alla concentrazione di isoleucina e del suo α
chetoacido.
2. Intermedia
Età d’esordio variabile da alcuni mesi ad anni dopo la nascita. I pazienti presentano difficoltà di alimentazione,
scarso accrescimento, ritardo di sviluppo psicomotorio, sintomi neurologici acuti.
3. Intermittente
L’età di esordio è variabile e si ha la completa assenza di sintomatologia neurologica per lunghi periodi con episodi
intermittenti di scompenso acuto metabolico caratterizzati da chetoacidosi, atassia, convulsività, letargia e coma,
dovuti ad aumento del catabolismo proteico endogeno in seguito ad episodi infettivi, digiuni prolungati o eccessiva
assunzione di proteine con l’alimentazione.
4. Tiamino sensibile
Dovuta al deficit della sub unità E1 di cui la tiamina è cofattore enzimatico, ha un decorso clinico sovrapponibile a
quello della forma classica ma risponde ad alte dosi di tiamina con un rapido miglioramento del quadro clinico e
biochimico.
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Tab.1 Fenotipi della MSUD
tipo
classico
intermedio
intermittente
tiamino sensibile
età esordio
neonatale
variabile
variabile
variabile
attività BCKAD
0 - 2%
3 - 30%
5 - 20%
2 - 40%
1.4 Epidemiologia
La prevalenza è stimata in circa 1/150.000 nati vivi, sulla base dei dati, pubblicati e non, ricavati dagli screening
neonatali (Orphanet).
La stima effettuata sulla popolazione italiana (Dionisi Vici et al. 2002) è stata di 1:126, 493; da 1:81, 210 a 1: 199, 112
comprendendo anche i casi late-onset. [3]
La mutazione con effetto fondatore ( c.1312T> A ) in BCKDHA (E1a) che causa la MSUD classica è frequente nella
popolazione mennonita in Nord America e dove l’ incidenza della malattia è di circa uno su 380 nati vivi. [4]
La recente legge 167/16 del 19 agosto 2016, GU n. 203 del 31 agosto 2016 ‘Disposizioni in materia di accertamenti
diagnostici neonatali obbligatori per la prevenzione e la cura delle malattie metaboliche ereditarie’ ha sancito
l’obbligatorietà per tutte le Regioni Italiane di eseguire lo screening esteso a tutti neonati. Ciò permetterà di individuare
precocemente, anche in fase presintomatica, i pazienti affetti da leucinosi e consentirà di valutare con maggiore
accuratezza l’incidenza complessiva di questa patologia.
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2. Strumenti per la diagnosi
2.1 Percorso in sede di screening neonatale
UOC Patologia Clinica, Policlinico Umberto I
Il Centro di screening neonatale effettua:
 Raccolta e accettazione dei campioni provenienti dai centri nascita prelevati tra le 48 e 74 ore di vita
 Inserimento o validazione dei dati anagrafici nel sistema informatizzato
 Inserimento dei campioni nel flusso di lavoro con totale tracciabilità mediante codice a barre
 Analisi degli aminoacidi e delle acilcarnitine in spettrometria di massa tandem (MS/MS) come previsto nei
programmi di screening neonatale esteso
 Valutazione dei marcatori associati alla MSUD: Xle (Leu + Ile), Val
 Valutazione del profilo metabolico e dei rapporti tra gli analiti
 Ripetizione in duplicato dei campioni risultati positivi
 Ove possibile, si effettua l’analisi dell’alloisoleucina sui campioni di prima istanza risultati positivi al re-test
 Richiamo dei neonati risultati positivi, con procedure differenti da applicare in base al rischio di malattia:
1. procedura di richiamo a “basso rischio” che prevede la richiesta di un nuovo campione di sangue essiccato su
carta; nel caso di conferma dell’alterazione biochimica sul nuovo campione si invia il paziente al Centro clinico
per la presa in carico e il follow-up;
2. procedura ad “alto rischio” che prevede l’invio immediato al Centro clinico per la presa in carico del paziente e il
follow-up;
2.2 Percorso clinico
Centro clinico di riferimento regionale: Ospedale Pediatrico Bambino Gesù - Roma
Il Centro clinico effettua:
 presa in carico del paziente per il trattamento di tutte le condizioni con particolare riguardo alla gestione
dell’emergenza e garantisce la disponibilità di posti letto in area neonatologica, pediatrica e/o intensivistica
 conferma diagnostica e consulenza genetica
 follow-up a lungo termine con team multidisciplinare “esperto” nella gestione clinica per il riconoscimento e la
prevenzione di complicanze e comorbidità
 coordinamento con la rete territoriale dei servizi (pediatri di base, strutture sanitarie, assistenziali, riabilitative e
scolastiche)
Presso il Centro clinico vengono eseguiti:
 apertura cartella clinica
 esame clinico generale e neurologico
 esami biochimici di primo livello: glicemia, ammoniemia, emogasanalisi, lattacidemia, chetonemia
e chetonuria,
elettrolitemia, emocromo, funzionalità epato-renale
 esami biochimici di secondo livello: dosaggio aminoacidi plasmatici, dosaggio acidi organici urinari
I dati di laboratorio compatibili con la diagnosi di MSUD comprendono:
glicemia normale/ diminuita, ammoniemia normale o poco elevata, lattacidemia normale, acidosi metabolica,
chetonemia e chetonuria positive, elevati valori plasmatici di leucina (fino >3000 micromol/l, v.n. 50-190) isoleucina e
valina (500-1200 micromol/, v.n. 30-100 e 150-320) e presenza di alloisoleucina (normalmente assente)
 esami strumentali: ecografia cerebrale, TC/RMN encefalo
Lesioni a carico dei nuclei della base, dei talami e della sostanza bianca peri ventricolare sono rilevabili all’ecografia
encefalo in epoca neonatale [5 ] e alla TC/RMN encefalo nei pazienti più grandi.
 Consulenze specialistiche: dietista, neurologo, fisioterapista/riabilitatore, psicologo.
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3. Terapia
Gli obiettivi del trattamento sono mantenere stabilmente i valori di BCAA plasmatici entro i range raccomandati in
rapporto all’età del paziente e alla tolleranza individuale, garantire la crescita e lo sviluppo psicomotorio normali ed
evitare carenze di aminoacidi essenziali, acidi grassi e micronutrienti.
3.1 Terapia dello scompenso metabolico acuto
Nelle fasi acute di scompenso la terapia ha lo scopo di ridurre rapidamente la concentrazione degli aminoacidi ramificati
e degli alfa chetoacidi a valori non tossici attraverso due meccanismi:
1. Sospensione dell’apporto proteico
2. Attivazione dell’anabolismo
Al paziente, ricoverato nel reparto di degenza o nell’area intensiva, viene somministrata soluzione idrosalina (fino a 150
ml/kg) e insulina (se necessario).
Il regime dietetico d’urgenza per via enterale prevede un apporto di leucina interrotto o ridotto, l’utilizzo di miscele glucolipidiche che fornendo calorie (fino al 150% del normale apporto calorico) riducono il catabolismo proteico e miscele
aminoacidiche prive BCAA che favoriscono la sintesi proteica.
Stante il rischio di mancata riduzione del valore della leucina in caso di carenza degli altri due aminoacidi ramificati
(valina e isoleucina < 400 micromol/l), questi devono essere aggiunti alla dieta come L-aminoacidi puri in una soluzione
acquosa di 10 mg/ml. La dose giornaliera è di 100-200 mg/die divisa in 2-3 somministrazioni ma può essere aumentata
fino a che le concentrazioni plasmatiche di isoleucina e valina non rientrano nei range raccomandati.
I livelli plasmatici di BCAA devono essere monitorizzati quotidianamente, anche allo scopo di stabilire quando la leucina
potrà essere reintrodotta nella dieta. La reintroduzione è graduale e modulata in base alla tolleranza individuale, in
genere di 350-500 mg/die. A tale scopo vengono utilizzati latte materno o artificiale, alimenti naturali a contenuto
proteico di basso valore biologico
Nei rari casi d intolleranza gastrointestinale alla dieta con vomito e/o diarrea viene utilizzata la nutrizione parenterale.
Quando il trattamento di depurazione endogena non permette la rapida normalizzazione dei parametri clinici e biochimici
viene eseguita una depurazione esogena con trattamento dialitico (dialisi peritoneale, emofiltrazione) per rimuovere i
metaboliti tossici.
3.2 Terapia domiciliare
Il trattamento è prevalentemente dietetico a ridotto contenuto di leucina, stabilito sulla base della tolleranza individuale,
integrato con miscele di aminoacidi prive di BCAA e supplementato con vitamine e oligoelementi.
L’aumento dei valori plasmatici di leucina in corso di terapia dietetica può essere dovuto a infezioni intercorrenti,
inadeguato apporto calorico (iporessia, vomito), insufficiente assunzione di integratore proteico,
errori dietetici.
L’obiettivo del trattamento è quello di mantenere le concentrazioni plasmatiche di leucina, isoleucina e valina nei range
raccomandati per l’età o leggermente superiori (Leucina 75-200 micromol/l per i neonati e bambini fino a 5 anni, 75-300
μmol/L per i pazienti >5 anni; Isoleucina e Valina 200-400 μmol/L per tutti i pazienti) e ottenere un normale sviluppo
cognitivo. [6]
Nella forma tiamino sensibile oltre al trattamento dietetico con ridotto contenuto di BCAA è necessaria la
supplementazione con tiamina (50-200 mg/die).
3.3 Gravidanza e periodo post natale nelle donne con MSUD
La diagnosi prenatale di MSUD viene effettuata con dosaggio dell’attività enzimatica su prelievo di villi coriali a 11-12
settimane di età gestazionale o su amniociti a 15-18 settimane.
Durante la gravidanza il trattamento dietetico a ridotto contenuto di leucina deve essere effettuato sotto stretto
monitoraggio biochimico sia per mantenere i valori plasmatici degli aminoacidi ramificati entro il range raccomandato
(leucina 75-300 micromol/L, isoleucina e valina 200-400 mmol/L) sia per garantire adeguati apporti di nutrizionali e
prevenire il catabolismo endogeno, specie nelle condizioni di nausea, vomito, iporessia. A tale scopo vengono utilizzate
miscele aminoacidiche prive di ramificati e integratori calorici, vitaminici e oligoelementi. [6]
Anche nel periodo dell’allattamento le donne affette da leucinosi eseguono stretto monitoraggio clinico, biochimico e
nutrizionale per prevenire le possibili complicanze con scompenso acuto metabolico o carenziali.
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3.4 Trapianto epatico
Nell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma vengono eseguiti trapianti d’organo per la cura di alcune malattie
metaboliche ereditarie, tra cui la leucinosi. Una equipe di esperti lavora in sinergia utilizzando protocolli di gestione
condivisi. È necessario portare il paziente al trapianto in buon compenso metabolico e prevenire le possibili complicanze
della malattia nel periodo peri/intraoperatorio. Nelle fasi successive viene effettuato uno stretto monitoraggio clinico,
biochimico e nutrizionale.
Crisi di scompenso ripetute a lungo termine possono provocare danno cerebrale irreversibile, ritardo dello sviluppo ed
associarsi ad uno scarso outcome neurocognitivo. Il trapianto di fegato rappresenta in questo caso, come per numerose
malattie metaboliche, una importante possibilità di trattamento; esso ha lo scopo di migliorare l’outcome neurologico
attraverso la correzione del difetto enzimatico sottostante ripristinando la funzione del fegato laddove la terapia
dietetica/farmacologica non è efficace e prima che si verifichino complicanze irreversibili. [7-8] Dagli studi riportati in
letteratura, il trapianto di fegato nella leucinosi corregge e riduce i livelli di aminoacidi a catena ramificata, favorisce nel
tempo la liberalizzazione della dieta, e riduce il numero e la gravità delle crisi metaboliche favorendo pertanto un
miglioramento dell’outcome neurologico, dello sviluppo sia adattativo che neurocognitivo e della qualità di vita del
paziente e dei suoi familiari. [9-10]
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4. Controlli di salute
Presso il Centro clinico di riferimento vengono eseguiti i seguenti esami ed accertamenti:
1. Nel trattamento dello scompenso acuto neonatale:
 amminoacidogramma plasmatico ogni 24 ore
 emocromo, elettroliti, funzionalità epatica e renale, EGA, esami nutrizionali secondo indicazione medica
 RM encefalo di controllo dopo inizio della terapia medica
2. In caso di scompensi successivi:
 amminoacidogramma plasmatico ogni 24 ore
 emocromo, elettroliti, funzionalità epatica e renale, EGA, esami nutrizionali secondo indicazione medica
 RM encefalo e altri esami strumentali secondo indicazione medica
3. In benessere:
 amminoacidogramma plasmatico da ogni settimana a una volta la mese secondo l’ età
 emocromo, elettroliti, funzionalità epatica e renale, esami nutrizionali ogni tre-sei mesi secondo l’età
 età ossea e MOC ogni due anni
 RM encefalo e altri esami strumentali secondo indicazione medica
 valutazione nutrizionale e programma dietetico a cura della dietista referente ogni mese per lattanti da 0 a 12 mesi di
vita, ogni 3 mesi per i bambini da 1 a 2 anni, ogni 6 mesi per i pazienti di età >2 anni
 valutazione QI ogni 1-2 anni fino a 18 anni, poi secondo indicazione medica
La gestione del programma di follow-up prevede il coinvolgimento di specialisti esperti, quali medico metabolista, biologo
di laboratorio, dietista, radiologo, neurologo, psicologo.
Riabilitazione e Sussidi
La necessità di trattamento riabilitativo è variabile: i pazienti che hanno avuto una diagnosi precoce necessitano in
genere solo di supporto psicologico mentre per quelli diagnosticati tardivamente o non trattati adeguatamente può
svilupparsi una grave disabilità che necessita di numerosi sussidi ed ausili.
Il piano di cura riabilitativo prevede l’eventuale trattamento fisioterapico, psicomotorio, logopedico, psicologico.
Note aggiuntive
Vaccinazioni e collegamenti con strutture del territorio: nelle leucinosi il calendario vaccinale è il medesimo di ogni altro
cittadino, senza controindicazioni diverse rispetto alle usuali; in maniera analoga restano da intendersi le vaccinazioni
"consigliate", ad esempio la vaccinazione anti-influenzale, etc.. Le vaccinazioni possono essere effettuate anche in
strutture diverse dal Presidio di rete.
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5. Modalità di accesso al Centro e servizi offerti
Attualmente le strutture dove il percorso diagnostico terapeutico per la leucinosi è operativo sono:
- Centro di Patologia Metabolica dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.
- Centro Malattie Rare Neurometaboliche - Neuropsichiatria Infantile del Policlinico Umberto I di Roma e
5.1 U.O.C. Patologia Metabolica - IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma
In questa U.O.C., Centro Clinico di riferimento Regionale per le Malattie Metaboliche Ereditarie, viene effettuato il
programma diagnostico – terapeutico e la presa in carico multidisciplinare.
I pazienti vengono inviati dai Centri Screening Neonatale in caso di positività oppure accedono attraverso l’ ambulatorio
di Patologia Metabolica, i reparti di Neonatologia, Pediatria, Terapie Intensive o per contatto diretto alla U.O.C.
Medico Referente: Dott. Carlo Dionisi Vici ([email protected] )
Segreteria: 06 68592275
L’equipe dedicata è costituita da medici Pediatri con esperienza internazionale di Malattie Metaboliche, Dietista,
Psicologo, Neurologo, Terapista della riabilitazione, Infermiera.
L’iter diagnostico-terapeutico e il programma di follow up che prevede controlli clinici, biochimici, nutrizionali e neuropsicologici periodici è gestito dal medico di Patologia Metabolica in accordo con l’equipe referente.
Aspetti assistenziali
- Esenzione per malattia rara. Il paziente riceve dal Centro clinico il certificato di esenzione per malattia rara, il piano
terapeutico e la prescrizione dietetica, che devono essere consegnati alla ASL di appartenenza del soggetto. In tal modo
verranno forniti al paziente la tessera di esenzione per malattia rara, i farmaci, i prodotti dietetici, i presidi/ausili prescritti
dal medico responsabile.
Prevista invalidità civile nei pazienti sintomatici (età adulta)
Prevista indennità integrativa (età pediatrica)
- Codice di esenzione da utilizzare nel processo diagnostico: R99
In caso vi fosse un sospetto diagnostico di leucinosi sulla base dei criteri esposti nel presente documento, le indagini
diagnostiche potranno essere effettuate utilizzando il codice di esenzione R99 che corrisponde al codice di sospetta
malattia rara.
- Esenzione dopo l’accertamento della diagnosi: RCG040 da utilizzare per il certificato di malattia rara e per il piano
terapeutico annuale. Tale codice serve al malato per avere gratuitamente esami utili nel follow-up clinico, biochimico,
strumentale, e per i farmaci relativi alla patologia di base elencati nel piano terapeutico di ogni paziente.
- Fornitura gratuita prodotti dietetici: la fornitura di prodotti dietetici deve essere gratuita in base alla prescrizione
dietetica annuale.
- Legge 104/1992. Sulla base dell’impegno assistenziale richiesto alla famiglia potrà altresì essere richiesta la possibilità
di usufruire dei diritti previsti dalla Legge 104 per il paziente o per suoi i genitori (se paziente minorenne).
- Invalidità ed indennità integrativa. Sulla base della gravità della patologia, comprendenti i casi di diagnosi tardiva, potrà
altresì essere valutata la possibilità di attribuzione di invalidità del paziente e di eventuale indennità integrativa per i
genitori le cui cure parentali sono indispensabili per garantire al figlio una buona prognosi ed evitare il più possibile una
futura invalidità per le complicanze della malattia.
5.1 Policlinico Umberto I - Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria infantile - Unità operativa di Neurologia
Pediatrica
Contatti per l’ inquadramento diagnostico e per il follow-up clinico
Presso la UOD di Neurologia Pediatrica è possibile effettuare tutte le valutazioni cliniche e le indagini biochimiche,
istopatologiche, genetiche e strumentali necessarie per la diagnosi ed il monitoraggio della MSUD.
- Responsabile Prof. Vincenzo Leuzzi - tel. 0649972930 - [email protected];
- Reparto di degenza: tel. 06 49972939 ([email protected])
- Day Hospital: tel. 06 49972912 ([email protected])
- Personale Medico Ambulatorio Malattie Neurometaboliche Rare
Dott. Mario Mastrangelo (tel. 06 49972912 - [email protected])
Dott. Francesca Nardecchia (tel. 06 49972912 - [email protected])
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Prenotazione visite ambulatoriali: Sign.ra Antonietta (dal lunedì al venerdì ore 10.00-13.00 tel. 06 49972916 [email protected])
- Personale Medico deputato al follow-up dello sviluppo neuro cognitivo
Dott. Filippo Manti (tel.0649972912- [email protected])
- Consulenze specialistiche
- Genetica clinica: Prof. Antonio Pizzuti ([email protected])
- Terapia Intensiva Pediatrica: Dott.ssa Paola Papoff ([email protected])
- Personale deputato alla valutazione, alla programmazione ed al coordinamento della terapia riabilitativa neuro
psicomotoria presso i servizi territoriali gestiti dalle ASL:
Riabilitazione neuromotoria: Dott.ssa Maria Teresa Giannini (tel.0649972911- [email protected]);
Studio e riabilitazione della funzione deglutitoria:
Dott.ssa Daniela Miraglia (tel.06 49972919- [email protected])
-
6. Collaborazioni del Centro con altri centri nazionali ed internazionali
U.O.C. Patologia Metabolica, Centro Clinico di riferimento Regionale per le Malattie Metaboliche Ereditarie, è in contatto
con i Centri screening neonatale nazionali e con i Centri clinici per la diagnosi e cura delle malattie metaboliche
ereditarie nazionali e internazionali.
Il centro Malattie Rare Neurometaboliche - Neuropsichiatria Infantile è in contatto con tutti gli altri centri screening
neonatale che hanno un servizio di follow-up su territorio nazionale.
7. Rapporti con le Associazioni
Rapporto con la Federazione Italiana Malattie Rare - UNIAMO.
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Bibliografia essenziale
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molecular bases of inherited disease. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. McGraw Hill Inc; 1995: 1239-1277.
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Investigators). Inborn errors of metabolism in the Italian pediatric population: a national retrospective survey. J Pediatr
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4. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C
Semin Med Genet. 2003 Aug 15;121C(1):18-31.
5. Fariello G, DionisiVici C, Orazi C, Malena S, Bartuli A, Schingo P, et al. Cranial ultrasonography in maple syrup urine
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9. Stewart SM. One year follow up of mental and monitor development and social competence in paediatric patients
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