Farmaci antiinfiammatori ed analgesici - OrientaChimica

IX Ciclo di Laboratori Chimici di Aggiornamento
per i Docenti delle Scuole Medie Superiori
Introduzione ai farmaci
antinfiammatori e analgesici
Sintesi del Paracetamolo
Dr.ssa Alessandra Silvani
([email protected])
Commissione Orientamento
del Collegio Didattico
del Dipartimento di Chimica
15 Settembre 2014
Aula G09, Settore Didattico Golgi
Laboratorio 3070, via Golgi 19
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Sommario
CHE COS’E’ L’INFIAMMAZIONE
• I componenti della risposta infiammatoria
• I mediatori chimici dell’infiammazione
FARMACI ANTINFIAMMATORI (ED ANALGESICI)
• Farmaci cortisonici (inibitori di fosfolipasi)
• FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei)
DERIVATI PARA-AMINOFENOLICI (paracetamolo)
FARMACI ANALGESICI
ESPERIENZA DI LABORATORIO
• Sintesi del paracetamolo
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
INFIAMMAZIONE
L’infiammazione è una complessa reazione a scopo difensivo, che favorisce l’intervento di
componenti del sistema immunitario nelle sedi in cui si verifica un danno tissutale.
Serve a:
• distruggere o confinare l'agente lesivo
• produrre una riparazione del danno
• ricostruire il tessuto danneggiato
Tipi di stimoli lesivi:
esogeni:
• biologici (viventi: microrganismi; non viventi: tossine)
• chimici (acidi, alcali, silice, asbesto)
• fisici (radiazioni, temperature estreme, traumi, corpi estranei)
endogeni:
• disordini metabolici
• alterazioni immunitarie
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Cornelio Celso, uno scrittore romano (non medico) del primo secolo a.C., descrisse così i
segni clinici dell’infiammazione:





calor (calore)
rubor (rossore)
tumor (gonfiore)
dolor (dolore)
un quinto segno fu aggiunto più tardi da Rudolf Virchow, medico tedesco (1821-1902),
ed è la functio lesa (perdita di funzione).
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Si distinguono due tipi di infiammazione:
• acuta (angioflogosi):
di breve durata, caratterizzata dalla comparsa di una serie di manifestazioni che fanno
seguito a modificazioni del microcircolo (aumento della permeabilità dei capillari,
presenza di un essudato composto da liquidi e proteine plasmatiche (edema), migrazione
dei leucociti, soprattutto neutrofili). È caratterizzata dai 5 segni “cardinali”:
- rubor - per la persistente dilatazione del letto vascolare periferico (arteriole, capillari,
venule)
- calor - conseguenza dell’aumentato flusso ematico nel microcircolo
- tumor - aumento della permeabilità dell’endotelio e accumulo di componenti del
plasma (essudato)
- dolor - determinato dalla stimolazione degli algorecettori nell’ area interessata
- functio lesa - perdita o riduzione della funzione muscolare causata dal dolore e dalla
limitazione meccanica conseguente alla tumefazione.
• cronica (istoflogosi):
di lunga durata, è caratterizzata dalla presenza di granulomi. I fenomeni essudativi sono
attenuati, prevale la migrazione di cellule specifiche (monociti, linfociti) e la loro
moltiplicazione e differenziazione in elementi diversi (macrofagi e plasmacellule). Può
esserci fibrosi e necrosi tessutale.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
I componenti della risposta infiammatoria:
cellule e proteine dei vasi sanguigni, cellule e proteine della matrice extracellulare.
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© 2007 Elsevier
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Le cellule coinvolte nel processo infiammatorio sono quiescenti in condizioni normali, ma
si attivano nel sito d’infiammazione, producendo mediatori chimici.
Neutrofili
• Leucociti presenti, in condizioni normali, solo nel sangue e nel midollo osseo. Vita
breve: 12-20 ore.
• Sono dotati di elevata capacità battericida, conferita da diversi enzimi e dalla possibilità
di secernere radicali liberi dell’ossigeno. I microorganismi ingeriti sono demoliti
attraverso la generazione di composti tossici dell’ossigeno. La loro presenza nei tessuti è
indicativa di un’invasione batterica in atto.
Eosinofili
• Nel sangue sono presenti 2-3 eosinofili ogni 55 neutrofili. Nei tessuti gli eosinofili sono
molto diffusi, specialmente nella mucosa del tratto gastroenterico.
• Rispondono ad invasori più grandi, essendo la loro azione difensiva diretta nei confronti
di infestazioni parassitarie.
Mastociti
• Si trovano sia nelle mucose, sia nel connettivo della maggior parte dei tessuti ed organi.
• Rilasciano istamina e altri mediatori dell’infiammazione.
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Basofili
• Sono leucociti del sangue circolante. Rappresentano il corrispettivo “circolante” dei
mastociti tissutali: pur avendo precursori diversi, basofili e mastociti hanno struttura e
funzioni simili.
Monociti/Macrofagi
• Rappresentano due fasi della stessa cellula, la fase circolante e la fase tissutale.
• Nella cronicizzazione della flogosi, subentrano definitivamente ai neutrofili.
• Presiedono a molte attività: fagocitosi, angiogenesi, fibrosi, secrezione di una vasta
gamma di proteine, induzione della febbre e di altre reazioni generali dell’organismo
nella flogosi.
Piastrine
• Indispensabili per interrompere le emorragie. All’infiammazione partecipano col
rilascio di diversi tipi di molecole.
Fibroblasti
• Sintetizzano collageno, elastina e glicosaminoglicani. Sono le cellule protagoniste del
processo riparativo.
Linfociti T, Linfociti B
• Cellule della risposta immunitaria (specifica per un dato tipo di antigene). Possono
intervenire anche nella risposta flogistica (aspecifica).
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Il processo infiammatorio acuto è la reazione immediata del tessuto al danno ed ha lo
scopo di portare in loco i costituenti difensivi del plasma. Si articola in 4 fasi:
1. Vasodilatazione arteriolare e aumento del
flusso di sangue
2. Permeabilizzazione dei vasi, mediante
apertura di gap intercellulari nell’endotelio,
fuoriuscita di fluido plasmatico (edema) e
conseguente aumento della viscosità del sangue.
3. Immigrazione dei leucociti: i leucociti tendono
ad addossarsi alla parete del vaso e, grazie a
molecole di adesione particolari, vi si attaccano e la
attraversano, arrivando al tessuto danneggiato.
4.
Attivazione dei leucociti (fagocitosi)
La microcircolazione è costituita dai vasi interposti tra le
piccole arterie e le piccole vene: arteriole, capillari e
venule. Questi sistemi si differenziano per le caratteristiche
della loro parete.
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Esiti finali dell'infiammazione acuta:
guarigione, trasformazione in fibrosi o in infiammazione cronica.
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Infiammazione cronica
Si tratta di un'infiammazione di lunga durata, nella quale coesistono distruzione di tessuto
e tentativi di riparazione. Si instaura quando lo stimolo lesivo persiste.
Ad esempio:
Infezioni persistenti (micobatteri, ad es. tubercolosi, lebbra)
Esposizione prolungata ad agenti esogeni inerti (ad es. silicosi). Gli enzimi dei neutrofili non
hanno la possibilità di distruggerli. Il materiale rimane come un irritante cronico all'interno
dei tessuti.
Materiali endogeni collocati in sede impropria o depositati in grande quantità, come i
cristalli di acido urico (ad es. gotta)
Fattori ancora ignoti (ad es. sarcoidosi)
Autoimmunità (ad es. artrite reumatoide)
Stile di vita (errori alimentari, elevati e prolungati livelli di
cortisolo, ormone dello stress, nel circolo sanguigno).
L’infiammazione cronica (the secret killer) può portare, nel
tempo, ad un vero e proprio esaurimento del sistema
immunitario, o a predisporre il terreno per malattie
autoimmuni.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Mediatori Flogistici
Mediatori chimici dell’infiammazione
Le alterazioni cellulari e tessutali che si manifestano nel corso di un processo infiammatorio
sono causate dall’ azione di svariate sostanze di origine cellulare o plasmatica (mediatori).
Sono molecole distribuite nei vari tessuti in forma inattiva (come precursori o sequestrati
nelle cellule). In seguito ad uno stimolo infiammatorio vengono “attivati” o “rilasciati”, ed
esplicano la loro azione mediata da diversi recettori.
• Mediatori di origine cellulare: istamina, EDRF(Endotheline-derived relaxing factor),
serotonina, citochine, enzimi lisosomiali, eicosanoidi.
• Mediatori di origine plasmatica: fattori di complemento, enzimi della coagulazione, chinine;
sono componenti proteici sintetizzati altrove (fegato).
EC = endothelial cells
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Mediatori chimici dell’infiammazione
Ammine vasoattive:
• Istamina: presente nei granuli di mastociti, basofili e piastrine. E’ responsabile della
dilatazione delle arteriole e della permeabilizzazione delle venule.
• Serotonina: ha azione simile all’istamina.
Proteasi plasmatiche:
• Complemento: è responsabile di vasodilatazione.
• Chinine: hanno azione vasopermeabilizzante, di contrazione della muscolatura liscia
e dolorifica.
• Fattori della coagulazione: presiedono alla formazione di trombina; questa è
responsabile della proliferazione dei fibroblasti che a loro volta trasformano il
fibrinogeno in fibrina.
Platelet activating factor (PAF):
• Prodotto da mastociti, neutrofili, endotelio e piastrine; è responsabile di
vasocostrizione/vasodilatazione, broncocostrizione, aggregazione piastrinica ed
attivazione dei leucociti.
Citochine:
• Mediatori polipeptidici, non antigene-specifici, che fungono da segnali di
comunicazione fra le cellule del sistema immunitario.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Ossido nitrico (NO):
• Gas libero solubile sintetizzato dall’endotelio. Ha un’azione transitoria e rapida che porta
a vasodilatazione, aggregazione piastrinica e citotossicità.
Derivati dell’acido arachidonico:
• L’ acido arachidonico è un acido polinsaturo derivato dall’acido linoleico, il quale è
presente nei fosfolipidi di membrana. Viene prodotto per attivazione di fosfolipasi.
Dall’acido arachidonico, per azione di enzimi ciclossigenasi, si arriva alla produzione di
prostacicline (vasodilatazione ed inibizione dell’aggregazione piastrinica), tromboxani
(vasocostrizione, promozione dell’aggregazione piastrinica) e prostaglandine
(vasodilatazione ed edema).
Per azione di enzimi lipoossigenasi derivano invece i leucotrieni (vasocostrizione,
broncospasmo).
acido arachidonico
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
FARMACI ANTINFIAMMATORI (ED ANALGESICI)
Agiscono inibendo la sintesi di importanti mediatori chimici dell’infiammazione, quali le
prostaglandine.
L’inibizione può avvenire a livello degli enzimi fosfolipasi (blocco del rilascio di acido
arachidonico in seguito a lesione delle membrane cellulari), oppure cicloossigenasi (blocco
della conversione di acido arachidonico in prostaglandine).
Con il simbolo X sono stati indicati i bersagli molecolari dell'azione di alcuni farmaci antinfiammatori.
COX= cyclooxygenase
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Prostaglandine
• acidi grassi a 20 C
• isolate per la prima volta da sperma umano
• largamente diffuse nei tessuti animali
• molteplici funzioni (regolazione di pressione e aggregazione piastrinica, contrazione
muscolare, protezione gastrica, mantenimento del flusso renale)
• la loro produzione aumenta nel corso di fenomeni infiammatori e attiva la percezione
del dolore e la febbre
• facile degradazione
• uso terapeutico limitato al campo ginecologico (stimolazione delle contrazioni uterine)
Caratteristiche comuni:
• anello ciclopentanico
• catena C7 (COOH)
• catena C8 (metile)
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
L'infiammazione è sicuramente un meccanismo di difesa del nostro organismo.
Tuttavia il processo infiammatorio provoca danni ai tessuti e dolore.
Il dolore è legato alla presenza del fenomeno infiammatorio a carico di varie strutture
(cute, articolazioni, ossa, tendini, muscoli, visceri) ed alla conseguente attivazione dei
nocicettori periferici.
I farmaci antiinfiammatori sono definiti sintomatici: non hanno veri e propri effetti
terapeutici, ma, limitando l'infiammazione, favoriscono il recupero.
•
•
•
•
Cortisonici (solo antinfiammatori)
FANS (antinfiammatori ed analgesici)
Paracetamolo (debolmente antinfiammatorio; analgesico)
Oppioidi (analgesici)
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Farmaci cortisonici (inibitori di fosfolipasi)
Appartengono alla classe strutturale degli steroidi (triterpeni
modificati).
I diversi steroidi si
differenziano per la
presenza o l’assenza degli
atomi di carbonio
identificati dai numeri
superiori a 17 e per i
gruppi funzionali presenti
sul resto della struttura.
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Steroidi naturali: gli ormoni adrenocorticali (corticosteroidi) C21
• prodotti dalla corteccia
delle ghiandole surrenali
• coinvolti in una varietà di
meccanismi fisiologici,
inclusi quelli che regolano
l'infiammazione e il sistema
immunitario.
I glucocorticoidi controllano in particolare
il metabolismo di carboidrati, grassi e
proteine
I mineralcorticoidi controllano
i livelli di elettroliti e la
quantità di acqua presenti nel
sangue.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
I farmaci cortisonici sono composti di sintesi dotati di spiccata attività antinfiammatoria ed
immunosoppressiva. A differenza dei corticosteroidi naturali, anch’essi somministrati come
farmaci, presentano maggior potenza di azione e minori effetti collaterali.
Relazione struttura attività:
• OH in posizione 17a conferisce attività glucocorticoide
• Esteri su C21 aumentano il tempo di emivita nell’organismo
• Introduzione di un doppio legame su C1-C2 aumenta l’attività
• Sostituzioni in 9a aumentano l’attività
• Modifiche contemporanee in 9a, 6a incrementano solo attività glucocorticoide
• Modifiche in 16 (a o b) incrementano l’attività glucocorticoide
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Usi clinici dei cortisonici
Uso topico in dermatologia (pruriti, eczemi, psoriasi) e oftalmologia
Uso sistemico:
- terapia sostitutiva nell’insufficienza corticosurrenalica
- malattie autoimmuni: artrite reumatoide, lupus eritematosus
- malattie allergiche: febbre da fieno, orticaria, shock anafilattico, asma bronchiale
- sarcoidosi
- shock settico
- malattie dell’intestino: coliti ulcerose, malattia di Crohn.
Gli effetti collaterali sono dovuti ad interazioni negative con:
- metabolismo glucidico (effetto iperglicemizzante)
- metabolismo proteico (aumento del catabolismo proteico, ciò causa atrofia
muscolare, fragilità capillare, ritardo nella crescita e lenta cicatrizzazione delle ferite)
- equilibrio idro-salino (ritenzione idrica, ridotto assorbimento intestinale di calcio
(osteoporosi))
- metabolismo lipidico (aumento di grasso addominale)
- SNC (variazioni del tono dell’umore, insonnia, e, alla sospensione, sintomi depressivi)
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FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei)
I FANS sono tra i farmaci più utilizzati al mondo. Hanno struttura chimica molto varia, pur
essendo per la maggior parte acidi organici.
Condividono alcune azioni terapeutiche (antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica), nonché
alcuni effetti collaterali (gastrolesività e nefrotossicità).
Gli effetti terapeutici dei FANS dipendono in gran parte dalla inibizione della sintesi di
prostaglandine.
Nel 1971, Sir John Vane (premio Nobel per la medicina nel 1982) dimostrò per la prima
volta che l’aspirina e l’indometacina inibivano in vitro l’enzima prostaglandina G/H sintasi,
nota comunemente come cicloossigenasi (COX), prevenendo in tal modo la biosintesi delle
prostaglandine.
aspirina
indometacina
Sir John Vane
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
La cicloossigenasi (COX) è un enzima dotato di due attività catalitiche: attività
cicloossigenasica che converte l’acido arachidonico in PGG2, ed un’attività perossidasica
che riduce la PGG2 a PGH2; la PGH2 è a sua volta substrato di numerose sintetasi tessutospecifiche che la trasformano in prostanoidi biologicamente attivi quali PGD2, PGE2, PGF2α,
TXA2, PGI2. I FANS bloccano esclusivamente l’attività cicloossigenasica.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Esistono due isoforme dell’enzima, la cicloossigenasi-1 (COX-1), costitutiva, e la
cicloossigenasi-2 (COX-2), inducibile. La struttura enzimatica è stata chiarita per cristallografia
a raggi X (COX-1: Picot D. et al., Nature 1994; COX-2: Luong C et al., Nat Struct Biol 1996).
La COX-1 è responsabile della produzione basale di prostaglandine, contribuendo, in tal
modo, al controllo di importanti funzioni fisiologiche (es. protezione a livello gastrico).
La COX-2 è indotta principalmente da stimoli infiammatori, in diversi tipi cellulari (es.
macrofagi) ed è l’isoforma responsabile dell’aumentata biosintesi di prostaglandine nei
processi infiammatori sia acuti che cronici.
acido arachidonico
tessuti normali
COX-1
costitutiva
COX-2
inducibile
sito d’infiammazione
FANS
Produzione
fisiologica di
prostaglandine
Produzione
patologica di
prostaglandine
funzione normale
infiammazione, dolore, febbre
COX-2 inibitori
(coxib)
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Confronto tra il sito catalitico delle COX-1 e COX-2
Le due isoforme mostrano più del 60% di omologia, e una simile affinità per l’acido
arachidonico.
Entrambe le COX sono configurate in modo tale che il sito attivo è posizionato al termine di
un lungo canale idrofobico che i FANS non selettivi (es. ibuprofene) occupano, impedendo
in tal modo all’acido arachidonico di raggiungere il sito catalitico cicloossigenasico, con
conseguente inibizione della biosintesi delle prostaglandine.
ibuprofene
celecoxib
(non selettivo)
(selettivo)
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
1a generazione dei FANS: I salicilati
Aspirina (o acido acetilsalicilico, nome IUPAC: acido 2-acetossibenzoico)
Erodoto (V sec a.C.) narrava che esisteva
un popolo stranamente più resistente di
altri alle comuni malattie; tale popolo
usava mangiare le foglie di salice.
Ippocrate, considerato il padre della
medicina, descrisse nel V secolo a.C. una
polvere amara estratta dalla corteccia
del salice che era utile per alleviare il
dolore ed abbassare la febbre.
Un rimedio simile è citato anche dai
sumeri, dagli antichi egiziani e dagli
assiri.
fiore di olmaria
La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina,
fu isolato in cristalli nel 1828 da Henry Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria,
un chimico italiano. La salicina è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua
soluzione satura ha pH 2,4), per questo venne ribattezzata acido salicilico.
Il composto fu isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori
tedeschi nel 1839.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Nel 1897 Felix Hoffmann, dopo l'idea del suo superiore Arthur
Eichengrün, chimici impiegati presso la Bayer, derivatizzò il
gruppo ossidrile (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile,
formando l'acido acetil-salicilico. Tale composto presentava gli
stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori
effetti collaterali. Nacque così il primo farmaco sintetico - una
molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in
natura - e la moderna industria farmaceutica.
Felix Hoffmann
Il nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer nel 1899, componendo il prefisso "a-" (per il gruppo acetile)
con "-spir-" (dal fiore Spiraea, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero l’acido salicilico) e col suffisso "-ina"
(generalmente usato per i farmaci all'epoca).
Già nel 1917, prima ancora che il brevetto scadesse, la Bayer non riuscì ad impedire che il nome e la
formula del farmaco fossero impiegati da altri. Sul mercato apparvero quindi "Aspirine" prodotte da
numerose diverse case farmaceutiche finché nel 1921 una sentenza della corte federale degli Stati Uniti
fece di "aspirina" un nome generico non più soggetto a brevetto. In altre nazioni, tra cui l‘Italia ed il
Canada, il nome "Aspirina" è invece ancora un marchio registrato.
Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio
solamente nel 1970.
Come già detto, in una ricerca che gli valse il premio Nobel, il
londinese John Vane dimostrò che l'aspirina nell'organismo umano
blocca la produzione delle prostaglandine. Questo avviene perché
l'enzima cicloossigenasi - coinvolto nella loro sintesi - viene inibito
irreversibilmente dall’aspirina, mediante acetilazione.
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2a generazione dei FANS (1960-1970):
Acidi arilpropionici
L’ibuprofene trova indicazione nel trattamento del dolore e flogosi nelle malattie
reumatiche. È’ in genere tollerato meglio dell’aspirina e dell’indometacina.
Il fenoprofene ha un’attività antinfiammatoria leggermente superiore all’ibuprofene.
Il flurbiprofene presenta un’attività antinfiammatoria più potente rispetto all’ibuprofene.
Il naprossene è uno dei FANS più utilizzati. E’ circa 50 volte più potente dell’aspirina.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Acidi eteroaril acetici
Il diclofenac è indicato per il trattamento a lungo termine del dolore e della flogosi
nell’artrite reumatoide, nell’osteoartrite e nella spondilite anchilosante. Presenta una
selettività maggiore verso la COX-2 rispetto ad altri FANS.
Il tolmetin non è in commercio in Italia.
Il ketorolac possiede un’elevata attività analgesica e una modesta efficacia antipiretica e
antiflogistica.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Acidi indolo e indene acetici
L’indometacina è un FANS molto potente utilizzato principalmente come farmaco
antinfiammatorio nelle malattie articolari degenerative, quali la spondilite anchilosante e
l’osteoartrite. E’ anche molto efficace nel trattamento acuto della gotta.
L’etodolac è un inibitore COX, con una certa selettività verso la COX-2.
Il sulindac è un profarmaco la cui attività antinfiammatoria risiede nel suo metabolita
solfuro.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
3a generazione dei FANS (1980):
Acidi enolici (OXICAM)
Gli oxicam sono strutturalmente diversi dagli altri FANS in quanto non sono acidi
carbossilici, ma derivati delle 4-idrossi-1,2-benzotiazincarbossiammidi.
Il piroxicam è stato introdotto in terapia negli Stati Uniti nel 1982 con il nome di Feldene ed
è tutt’ora uno dei farmaci maggiormente prescritti. L’elemento che contraddistingue
questo FANS è la lunga emivita plasmatica (40-50 ore).
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4a generazione dei FANS (1980-2000):
SOLFONILIDICI
La nimesulide inibisce entrambe le isoforme dell'enzima
cicloossigenasi (COX1 e COX2) ma preferenzialmente, anche se non
in modo esclusivo, inibisce la COX-2. Tale caratteristica lo colloca a
metà strada tra i FANS classici non selettivi e i COX-2 selettivi
(celecoxib). Le preparazioni sistemiche di nimesulide sono state
ritirate dal mercato di diversi Paesi per il rischio di tossicità epatica.
COXIB
Sono stati sviluppati con
l’obiettivo di ridurre la
tossicità gastrointestinale
attraverso
il
risparmio
dell’attività della COX-1 del
tratto gastrointestinale.
Chimicamente si dividono
in: derivati sulfonamidi;
derivati
metilsulfonici;
derivati fenilacetici.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Poiché sono stati evidenziati rischi elevati di complicanze cardiovascolari (ictus, crisi
cardiache), l’uso dei coxib è stato recentemente sottoposto a restrizioni:
L’uso dei COXIB altamente selettivi non è raccomandato di routine nella artrite reumatoide e
nell’osteoartrosi in sostituzione degli altri FANS, ma solo in pazienti ad alto rischio di serie
complicazioni gastro-intestinali:
pazienti >65 anni,
in terapia concomitanti con farmaci con documentata azione gastro-lesiva
che richiedono trattamenti prolungati ad alti dosaggi, o con serie co-morbilità.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Azioni farmacologiche dei FANS
Effetto antinfiammatorio: le prostaglandine sintetizzate e rilasciate causano i fenomeni di
vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare tipici della reazione
infiammatoria. L'inibizione della sintesi delle prostaglandine interferisce con il processo
infiammatorio, sia acuto che cronico. L’effetto antinfiammatorio clinicamente si evidenzia
più tardi rispetto a quello analgesico.
Effetto analgesico: le prostaglandine aumentano la sensibilità dei recettori periferici del
dolore a stimoli meccanici o chimici, attraverso il rilascio di mediatori d’attivazione
(bradichinina, istamina). Attraverso un meccanismo periferico riconducibile alla inibizione
locale della cicloossigenasi, i FANS sono attivi sul dolore di bassa o media intensità.
Effetto antipiretico: la febbre ha, entro certi limiti, un ruolo specifico nel favorire le difese
dell’ospite. Negli stati patologici si osserva un aumento della sintesi di prostaglandina
PGE2 che, a sua volta, innalza la soglia di termoregolazione con conseguente
vasocostrizione cutanea, diminuita perdita di calore, febbre. L’effetto antipiretico centrale
è riconducibile alla inibizione della cicloossigenasi a livello ipotalamico (centro incaricato
della termoregolazione).
Nel caso dei derivati salicilici, si ha anche un effetto periferico che induce la dispersione di
calore (aumento del flusso sanguigno a livello della cute; aumento della sudorazione).
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Azione antiaggregante piastrinica: l’azione antiaggregante è caratteristica in particolare
dell’aspirina (l’unico FANS utilizzato nelle malattie tromboemboliche), che provoca una
inibizione irreversibile della COX a livello delle piastrine.
Indicazioni terapeutiche comuni dei FANS
Come antinfiammatori: a dose piena particolarmente efficaci nelle artriti infiammatorie
croniche (es. artrite reumatoide, osteoartrite), nelle artrosi e più in generale in tutte le
affezioni che interessano i muscoli, i tendini e le articolazioni.
Come analgesici: efficaci contro il dolore da lieve a moderato che si manifesta nel corso di
stati infiammatori transitori a carico dell’apparato muscoloscheletrico, ed, inoltre, in caso di
nevralgie, sciatalgie, mal di denti, cefalee, dolore post-traumatico e post-operatorio.
Come antipiretici: i più impiegati sono l’aspirina ed il paracetamolo, entrambi caratterizzati
da una rapida insorgenza d’azione (30-60 min.) utile quando si vuole intervenire
rapidamente per il trattamento della febbre.
Recenti indicazioni terapeutiche dei FANS di ultima generazione
Poliposi del colon, carcinoma del colon retto, tumori testa-collo in associazione alla
radioterapia (Coxib).
Prevenzione e progressione del morbo di Alzheimer.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Effetti indesiderati
Poiché la proprietà comune di tutti i FANS è quella di inibire la biosintesi delle
prostaglandine, questi farmaci, oltre a condividere molte azioni terapeutiche, presentano
anche numerosi effetti collaterali in comune.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
DERIVATI PARA-AMINOFENOLICI
Il paracetamolo (acetaminofene; N-acetil-p-aminofenolo, Tachipirina, Efferalgan) ha
effetti analgesici e antipiretici paragonabili a quelli dell’aspirina, ma solo lievi effetti
antinfiammatori. Non è da considerarsi un FANS.
Il farmaco è più efficace nell’inibire la biosintesi delle prostaglandine a livello cerebrale
(effetti sistemici), che locale (effetti antinfiammatori). Probabilmente agisce su una terza
isoforma dell’enzima cicloossigenasi (COX-3), presente solo a livello centrale, oltre che su
altri sistemi recettoriali del SNC.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Alle dosi terapeutiche (fino a 4 g al giorno), il paracetamolo è generalmente ben tollerato.
E’ in commercio in numerose associazioni con FANS (Algopirina®, …), antistaminici
(Triaminic®, Zerinol®,…), vitamina C (Tachiflu®, …), codeina (Co-efferalgan®, Tachidol®,..)
altri analgesici (Veramon®, Saridon®,…).
In dosi terapeutiche, il paracetamolo non è gastrolesivo e può essere assunto anche dai
pazienti con rischio di danno gastrico.
Dosi terapeutiche non sono associate a nefrotossicità, né a danno epatico.
Può essere impiegato nei pazienti con patologie cardiovascolari e ipertensione. Non ha
effetti sulla aggregazione piastrinica ed è considerato sicuro nei pazienti con disordini della
coagulazione.
Dosi terapeutiche non hanno effetti sul sistema respiratorio e sono generalmente ben
tollerate dai pazienti asmatici.
A differenza degli altri FANS, che devono essere utilizzati con
cautela durante la gravidanza, il paracetamolo può essere
utilizzato in tutti i trimestri di gravidanza (“Nessuna
segnalazione di pericolosità”, dalla Guida all’uso dei farmaci,
2007).
Grazie all’elevato rapporto beneficio/rischio il paracetamolo è il farmaco di prima scelta nel
trattamento del dolore lieve-moderato.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
FARMACI ANALGESICI
Scala analgesica dell’OMS
Dolore lieve
Paracetamolo, FANS (più adiuvanti)
Dolore moderato
Oppioidi minori, Paracetamolo, FANS (più adiuvanti)
Dolore forte
Oppioidi forti, Paracetamolo, FANS (più adiuvanti)
Per adiuvanti si intende: antidepressivi, miorilassanti, corticosteroidi, anestetici locali,
ansiolitici.
L’associazione oppioide-FANS e oppioide-paracetamolo è utile e migliora la qualità
dell’analgesia, perché i due gruppi di farmaci hanno un meccanismo d’azione diverso.
In questo modo si può diminuire la dose di ciascun farmaco, riducendo gli effetti collaterali.
Normalmente, per il trattamento del dolore si fa una distinzione tra:
• Dolore acuto
• Dolore cronico benigno
• Dolore cronico da cancro
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Dolore cronico: anch’esso scatenato da un evento traumatico, può continuare per fattori
che non sono direttamente correlati alla causa iniziale. Il trauma può superare la capacità
di guarigione del corpo e il dolore diventa esso stesso malattia.
Dolore cronico benigno (articolare, neuropatico (post-herpetico, trigemino), cefalea)
Il trattamento è di lunga durata e gli effetti collaterali sono importanti.
I farmaci utilizzati sono soprattutto i FANS e il paracetamolo.
Si sta facendo strada l’impiego di farmaci oppiacei anche nel dolore cronico benigno,
soprattutto:
- quando gli effetti collaterali dei farmaci utilizzati sono inaccettabili (es. nell’anziano, nel
nefropatico)
-quando il dolore non risponde ad altri trattamenti
Dolore cronico da cancro
Il 40% dei pazienti prova dolore ad uno stato precoce o già al momento della diagnosi di
tumore.
Circa il 70% dei pazienti ha dolore in uno stadio avanzato della patologia.
Quasi tutti i pazienti terminali hanno dolore.
Si utilizza la scala OMS in relazione all’aumentare del dolore, sapendo che si tratta di un
trattamento limitato nel tempo.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Per analgesici oppioidi si intende:
• Morfina e derivati dell'oppio
• Molecole di sintesi morfino-mimetiche
La coltivazione del papavero ed i suoi effetti erano noti ai Sumeri già
nel 3400 a. C.
Nel 1803 un chimico tedesco, Friedrich Sertuener, identificò il
principio attivo, la morfina.
Nel 1827 la Meck & Co. iniziò a produrre la morfina per scopi
commerciali.
struttura dei principali oppiacei naturali
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struttura di alcuni oppiacei sintetici:
tramadolo
meperidina
metadone
fentanyl
Gli oppioidi agiscono da agonisti su recettori specifici distribuiti sul SNC, la cui identità è
stata chiarita negli anni ‘80, in seguito all’isolamento e la caratterizzazione dei loro leganti
endogeni, le endomorfine (o endorfine), cioè composti analgesici endogeni.
Il sistema dei recettori oppioidi presiede alla modulazione centrale del dolore.
Questi recettori (m, d, k) sono capaci di legare svariati composti, non solo chimicamente
correlati ai leganti naturali o alla morfina.
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Il panorama degli analgesici oppioidi è vasto e complesso. Le varie molecole si distinguono
per diversi parametri:
• Affinità: espressione della stabilità di legame con il recettore e quindi della durata
d’azione.
• Attività intrinseca: espressione dell’ intensità della risposta biologica
– maggiore è l’attività intrinseca, minore è il numero di recettori occupati per un identico
effetto
– quando l’effetto è parziale (malgrado l’occupazione della quasi totalità dei recettori) si
parla di agonisti parziali.
• Efficacia: espressione della facilità con cui il farmaco riesce ad accedere ai recettori.
Nel caso dei recettori oppioidi, poiché il sito primario d’azione è il SNC, è importante
modulare la liposolubilità, per favorire il passaggio dalla BEE (barriera emato-encefalica).
• Potenza: è definita dal rapporto fra la dose somministrata e l’effetto ottenuto.
Effetti degli oppioidi (oltre all’analgesia)
• euforia, sedazione
• depressione respiratoria
• nausea, vomito
• ridotta motilità gastrointestinale
• diminuzione della diuresi
• immunosoppressione
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ESPERIENZA DI LABORATORIO
Sintesi del paracetamolo
La curiosa storia del paracetamolo:
Carl Duisberg
nel 1886 due medici tedeschi, Cahn e Hepp, scoprirono casualmente che l’acetanilide
dimostrava una straordinaria capacità di abbassare la febbre. L’acetanilide fu quindi
introdotta nel 1887 in terapia col nome di antifebbrina.
In seguito, il direttore della ricerca della Bayer, Carl Duisberg, avendo a disposizione
tonnellate di para-amminofenolo, quale sottoprodotto di un processo industriale, pensò di
utilizzarlo per sintetizzare qualcosa di simile all’acetanalide e valutarne le eventuali stesse
attività antipiretiche. Duisberg ottenne una sostanza chiamata fenacetina, che si dimostrò
un analgesico e un antipiretico molto efficace, ma con pericolosi effetti collaterali a livello
ematologico, epatico e renale.
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
Molti anni dopo si scoprì che gli effetti antipiretici e analgesici prodotti in seguito
all’assunzione sia di acetanilide che di fenacetina erano determinati dal fatto che entrambe
queste molecole si trasformavano in paracetamolo.
Quando una sostanza farmacologicamente attiva si origina, come nel caso del paracetamolo,
dopo che un altro prodotto è stato assunto (l’acetanilide o la fenacetina), essa si chiama
“metabolita” attivo. Il paracetamolo era dunque il metabolita attivo sia dell’acetanilide che
della fenacetina.
Il paracetamolo ha due vantaggi importanti rispetto ai suoi predecessori, in quanto non è
tossico ed è più facile da sintetizzare, almeno rispetto alla fenacetina. Dal 1949 il
paracetamolo ha iniziato ad essere molto usato in clinica.
Sintesi applicabile
industrialmente:
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Sintesi del paracetamolo




Reagenti:
Vetreria:
p-aminofenolo, P. M, = 109,13 g/mol;

pallone a un collo da 25 mL;
anidride acetica, P. M. = 102,09 g/mol,  ancoretta magnetica;
densità = 1,08 g/mL;

vetrino d’orologio e imbuto;
acqua distillata.

cilindro graduto da 10 mL

pasteur e tettarelle;

contenitore da bagnomaria;

piastra agitante/riscaldante;

buchner;

beuta codata.
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Si disperdono 2 g di p-aminofenolo (0,018 mol, 1 eq) in 6 mL di acqua distillata, contenuti in
un pallone ad un collo da 25 mL. Predisporre il pallone a bagnomaria all'interno di un
contenitore, riempito con acqua portata all'ebollizione. Sotto vigorosa agitazione, si
aggiungono 2.2 mL di anidride acetica (0,023 mmol, 1,25 eq), gocciolando tramite una
pasteur nell’arco di 10 minuti, fino a completa dissoluzione del solido.
Portare a temperatura ambiente, mantenendo una vigorosa agitazione fino alla formazione
di un precipitato finemente disperso. Filtrare il solido su buchner, lavando con 3 mL di acqua
distillata fredda, aspirando il più possibile per rimuovere acqua e acido acetico.
Riporre il solido in stufa a 75 °C per 3 ore; si ottengono 2,25 g di paracetamolo già piuttosto
puro (P. M. = 151,17 g/mol, 0,015 mol, resa = 83 %).
Si può cristallizzare il prodotto ponendolo a caldo in 14 mL di acqua distillata, sotto vigorosa
agitazione. Bisogna pazientare, poiché inizialmente sembra non solubilizzarsi, ma con
l'aumentare della temperatura e una costante agitazione tutto il solido va in soluzione.
Lasciare raffreddare la soluzione a temperatura ambiente per un'ora o porre in frigorifero
per almeno 20 minuti. Dalla soluzione si formano cristalli romboidali di paracetamolo puro.
Si raccoglie il prodotto filtrandolo su buchner, senza alcun lavaggio. Lasciare asciugare in
stufa a 75 °C per 3 ore oppure all’aria; si ottengono 2,18 g di paracetamolo puro (P. M. =
151,17 g/mol, 0,014 mol, resa = 80 %).
Controllare la purezza in TLC seminando il p-aminofenolo, paracetamolo commerciale e
paracetamolo sintetizzato, sciolti in metanolo, con le rispettive sovrapposte, ed eluendo con
CH2Cl2/CH3OH 95:5 (Rf prodotto = 0,35).
Farmaci antiinfiammatori ed analgesici
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