12-Antibiotici - Sito dei docenti di Unife

Agenti
antibatterici
e
Meccanismi
resistenza
I farmaci antibatterici sono attivi per la
loro TOSSICITÀ SELETTIVA = capacità
di uccidere/danneggiare i batteri senza
danno per le cellule dell’ospite.
Terminologia…
I farmaci vengono suddivisi in gruppi con meccanismi
d’azione e caratteristiche biochimiche comuni:
5 gruppi
parete
acidi
nucleici
membrana
Alterazione
membrane
cellulari:
Polimixina
Bacitracina
metabolismo
sintesi
proteica
1-Inibizione sintesi parete
Antibiotici beta-lattamici
1. Penicilline
2. Cefalosporine e
Cefamicine
3. Carbapenemici e
Monobattamici
4. Inibitori beta-lattamasi
(acido clavulanico)
Beta-lattamasi
Meccanismo di azione
Gli antibiotici beta-lattamici
agiscono legandosi agli enzimi che
catalizzano le reazioni di
transpeptidazione (formazione di
legami crociati) tra pentapeptidi e
nei ponti pentaglicinici.
Questi enzimi sono definiti proteine
leganti la penicillina (PBP,
penicillin-binding proteins) e sono
presenti sulla membrana cellulare.
1. penicilline
Le naturali sono attive contro streptococchi, meningococchi e
anaerobi Gram+; non attivi contro stafilococchi e bacilli Gram-.
Generazioni successive (sintetiche e semi-sintetiche):
- beta-lattamasi resistenti → Meticillina e altre penicillinasiresistenti attive anche contro gli stafilococchi.
- ampio spettro attive anche contro bacilli Gram-
2. Cefalosporine e cefamicine
Antibiotici beta- lattamici battericidi ad ampio spettro.
Prima e seconda generazione attiva contro Gram+ ed alcuni
Gram- (cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefadroxil, cefoxitina)
Terza generazione attiva contro Gram+ e maggiore attività contro
Gram- (cefotaxima, ceftriazone, cefoperazone)
Quarta generazione, simili alla terza, con maggiore resistenza alle
beta-lattamasi (cefepima)
3. Carbapenemici e monobattamici
Antibiotici ad ampio spettro attivi contro la maggior parte dei
Gram+ e dei Gram-, ad eccezione degli stafilococchi oxacillinaresistenti.
(Imipenem, meropenem, cilastatin, doripenem)
Inibitori beta-lattamasi
Acido clavulanico, Sulbactam
Vengono combinati con penicilline per trattare batteri che
producono beta-lattamasi.
Gli inibitori legano e inattivano le beta-lattamasi e permettono alle
penicilline di entrare nella cellula batterica senza subire la
degradazione enzimatica.
Sintesi parete: Antibiotici non beta-lattamici
VANCOMICINA. Interagisce con la Dala-D-ala terminale interferendo con la
formazione dei ponti. Attiva contro
stafilococchi oxacillina-resistenti e altri
Gram+ resistenti ai beta lattamici. Inattiva
sui Gram- (molecola grande che non passa
la membrana esterna dei Gram-).
BACITRACINA. Defosforila il
trasportatore dei precursori del
peptidoglicano.
Di solito per uso topico (creme, unguenti,
spray) per il trattamento delle infezioni della
pelle causata dai Gram+.
2-Inibizione sintesi proteica
 Amminoglicosidi
 Tetracicline
 Macrolidi
Cloramfenicolo
30S
50S
30S
Antibiotici battericidi. Si legano irreversibilmente alle subunità
ribosomiali 30S. Attivi contro aerobi Gram- (prima scelta),
Micobatteri e diversi Gram+ (stafilococchi).
Tutti sono nefrotossici e ototossici, il che limita il loro uso
sistemico.
(Streptomicina, Neomicina, Gentamicina)
Tetracicline
Antibiotici ad ampio spettro contro batteri Gram+ ed Gram- aerobi
e anaerobi. Sono attivi sui batteri resistenti agli antibiotici cha
agiscono sulla parete (rickettsie, mycoplasma, chlamydia).
Ben tollerati per soministrazion orale.
(metaciclina, doxiclina)
50S
Si legano reversibilmente alla subunità 50S. Generalmente
batteriostatici, ma battericidi ad alte concentrazioni.
Antibiotici ad ampio spettro contro batteri Gram+ ed alcuni Gram(neisseria, legionella, treponema, mycoplasma, chlamydia).
(Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina)
Cloramfenicolo
Antibiotico batteriostatico ad ampio spettro, ma utilizzato solo nel
trattamento della febbre tifoide perché alle concentrazioni attive
risulta tossico per le cellule del midollo (anemia aplastica o
sindrome del bambino grigio).
Polimixine e Colistina (polimixina E): sono detergenti che
distruggono le membrane (esterna e citoplasmatica) dei batteri
sensibili. Farmaci battericidi sui Gram-.
Sono nefrotossici e l’uso è limitato al trattamento esterno di otiti,
infezioni dell’occhio e della pelle.
 Chinoloni (DNA)
 Metronidazolo (DNA)
 Rifampicina e rifabutina (RNA)
Inibiscono le DNA girasi e le
topoisomerasi necessari per
rilassare e superavvolgere il DNA
batterico .
Prima generazione: Spettro
ristretto (acido nalidixico) attivi
contro bacilli Gram-, no Gram+.
Seconda-terza generazione:
Ampio spettro (acido pipemidico,
ciprofloxacina, norfloxacina,
ofloxacina) attivi contro batteri
Gram+ e Gram-.
topoisomerasi
Rifampicina
Antibiotico battericida. Si lega all’RNA polimerasi DNA-dipendente
ed inibisce l’inizio della sintesi dell’ RNA (trascrizione).
E’ battericida per Mycobacterium tuberculosis.
Epatotossicità (epatite da farmaco).
Sulfamidici
Batteriostatici.
Competono con l’acido pamminobenzoico impedendo la
sintesi di acido folico (antagonismo
competitivo).
La specificità dei sulfamidici verso i
batteri deriva dal fatto che l'essere
umano non è di per sé in grado di
sintetizzare l'acido folico, ma lo assimila
già preformato attraverso la dieta.
Sono efficaci su un gran numero di
Gram+ e Gram-.
Farmaci di elezione per il trattamento
di infezioni acute del tratto urinario
provocate da batteri sensibili come E.
coli
1. Alterazione ed interferenza nel trasporto del
farmaco
ALTERAZIONI PORINE. Modificazioni
nelle proteine che formano le pareti dei
pori possono alterare le dimensioni e la
carica dei canali e provocare l’esclusione
dell’antibiotico
ALTERAZIONE PROTEINE DI
TRASPORTO. Alterato trasporto
attraverso la membrana cellulare
Meccanismo di resistenza contro:
Beta lattamici, Bacitracina, Farmaci contro la
parete dei micobatteri, Amminoglicosidi,
Chinoloni, Rifampicina, Antimetaboliti
2. Attivazione di pompe di efflusso
Pompe di efflusso che
eliminano il farmaco
espellendolo
attivamente dalla
cellula.
Meccanismo di resistenza contro:
Tetracicline, Fluorochinoloni.
3. Modificazione del sito bersaglio dell’antibiotico
Alterati ribosomi (1) ed altri targets (2a,
2b) dell’antibiotico.
2a)
1)
2b)
ESEMPIO: Alterati targets dell’antibiotico,
resistenza a vancomicina
ALTERAZIONE DEI TARGETS
Meccanismo di resistenza contro:
Beta lattamici (alterate PBP)
Vancomicina (sostituzione nel peptidoglicano del terminale del
pentapeptide da D-alanina in D-lattato o D-serina)
Amminoglicosidi (mutazione del sito legante il ribosoma)
Tetracicline (produzione di proteine simili al fattore di allungamento che
protegge il ribosoma 30S)
Macrolidi (metilazione dell’RNA ribosomiale 23S che impedisce il legame
dell’antibiotico)
Chinoloni (alterazione delle subunità alfa della DNA girasi)
Rifampicina (modificazione della subunità beta dell’RNA polimerasi)
Sulfamidici (ridotta affinità di idrofolato riduttasi)
4. Distruzione o inattivazione del farmaco
Produzione intra ed
extra cellulare di enzimi
inattivanti
Meccanismo di resistenza contro:
Beta lattamici (beta lattamasi)
Amminoglicosidi (fosforilazione,
adenilazione e acetilazione della
molecola)
Cloramfenicolo (acetilazione)
Macrolidi ( distruzione dell’anello
lattonico da parte di una eritromicina
esterasi)
Sulfamidici (produzione di timidina
come antagonista)
5. Modulazione dell’espressione genica per produrre un
maggior numero di siti bersaglio (competizione con il
substrato)
Producendo maggiori
quantità di bersaglio (Es:
enzima) la concentrazione di
farmaco non riesce più ad
essere attiva.
I meccanismi di resistenza sono spesso
multifattoriali:
Esempio -Resistenza agli amminoglicosidi
1. Mutazione del sito
legante il ribosoma
2. Ridotta penetrazione
nella cellule batterica
3. Modificazione
enzimatica
dell’antibiotico
mediante
fosforilazione,
adenilazione o
acetilazione dei gruppi
amminici e idrossilici
Resistenza alle tetracicline
1. Diminuita
penetrazione
dell’antibiotico
2. Efflusso attivo
3. Alterazione del sito
bersaglio ribosomale,
con produzione di
fattori simili che
legano l’antibiotico
senza che la sintesi
proteica sia alterata
4. Modificazione
enzimatica
dell’antibiotico
Tetracicline si
legano a
subunità 30S
Resistenza ai macrolidi
1. Metilazione dell’RNA
ribosomale che
impedisce il legame
dell’antibiotico
2. Distruzione
enzimatica dell’anello
lattonico
3. Efflusso attivo
dell’antibiotico
Dalla rivista “FOCUS” (2009)…