Ambiente arricchito

Memoria:
processo mediante il quale le nostre esperienze
vengono codificate, conservate ed utilizzate nel
tempo
Apprendimento:
processo mediante il quale una variazione
significativa delle condizioni ambientali
determina una modificazione reale (che
permane nel tempo) del comportamento
Le esperienze non sono “archiviate”,
piuttosto cambiano il modo in cui
percepiamo, agiamo, pensiamo e
pianifichiamo
Raggiungono questo obiettivo cambiando
fisicamente le strutture del sistema nervoso.
Ramon y Cajal (1890)
• Neuroni maturi non si dividono, non
cambiano di numero*
• Cambiano la forza delle connessioni e il
numero delle connessioni
• I neuroni sono plastici
Come l’esperienza cambia le strutture del sistema
nervoso centrale modificando il modo con cui vengono
affrontate nuove esperienze?
• modulazione di circuiti neuronali attivi
• variazione dei gradienti elettrochimici locali
in seguito all’attività neuronale
• modificazioni della funzionalità delle sinapsi
• modificazioni della struttura delle sinapsi
• modificazioni del numero delle sinapsi
• Plasticità assonale (non sinaptica)
Ambiente standard
Ambiente impoverito
Ambiente arricchito
Ambiente arricchito:
•Aumento attività AchE
•Aumento del peso della corteccia
•Aumento del numero di sinapsi
cambiamenti nella biochimica delle sinapsi
cambiamenti nella struttura delle sinapsi:
N° e dimensioni dei contatti sinaptici e delle
ramificazioni dendritiche
Nei vertebrati quali circuiti sono coinvolti
nella memoria?
Quali sono i meccanismi rilevanti?
Meccanismi molecolari della
memoria DICHIARATIVA
Le memorie esplicite sono il risultato di 4 diversi processi:
•Codifica: il processo con cui una nuova informazione viene analizzata ed
integrata nel patrimonio di conoscenze
•Consolidamento: processo con cui la nuova informazione labile viene
trasformata in una informazione duratura
•Immagazzinamento: meccanismo con cui la memoria viene conservata
•Recupero: processo che permette di richiamare ed usare l’informazione
appresa
La memoria esplicita
richiede “strutture”
aggiuntive: l’ippocampo e
il lobo temporale mediale
•L’ippocampo è coinvolto nella codifica e nel recupero delle memorie
•Le strutture temporali mediali sono coinvolte nel trasferimento delle
informazioni
•La neocorteccia è il sito della conservazione
1. Anche nella memoria dichiarativa l’attività neuronale è in
grado di modulare l’efficacia sinaptica?
2. Le molecole coinvolte sono le stesse?
Quale animale utilizzare?
Memoria dichiarativa negli animali da laboratorio
Memoria spaziale
L’ippocampo contiene neuroni
che rispondono quando l’animale
si trova in un determinata
posizione dello spazio (place
cells)
Danno all’ippocampo distrugge la
capacità di apprendere relazioni
spaziali e temporali
T. Lomo e T. Bliss, 1973
Stimolazioni intense, ad alta frequenza (100 Hz per 1
sec) dei circuiti all’interno della formazione
ippocampale possono indurre cambiamenti sinaptici
stabili, a lungo termine, che sembrano coinvolti
nell’apprendimento
Quali i cambiamenti?
Facilitazione a lungo termine o potenziamento a lungo
termine (long term potentiation o LTP): progressivo aumento
dell’intensità della risposta neuronale che può durare per ore, indotto da
stimolazioni ad alta frequenza delle cells afferenti a quell’area
Come viene indotta LTP nella regione
CA1?
In CA1 (collaterale di Schaffer) l’aumentata attività
neuronale determina variazione dell’efficacia sinaptica
agendo a livello postsinaptico.
LTP
• Induzione
• Espressione:
•
fase 1 attivazione enzimi Ca dipendenti
•
fase 2 aumento sintesi proteica
•
fase 3 controllo espressione genica
Nella regione CA1 dell’ippocampo è mediata da NMDA e comporta
aumento della concentrazione di Ca2+ nel compartimento post-sinaptico
Coinvolgimento degli NMDA
Fisiologicamente: non registro più LTP
Comportamento: non trova più la piattaforma
Ma anche ….modulando il rilascio presinaptico
i=4 pA
Corrente
indotta
dal Rilascio
di un unico
quanto
Aumento
deldel
rilascio
di neurotrasmettitore
aumento
rilascio
di neurotrasmettitore
La modulazione pre-sinaptica richiede la presenza
di un messaggero retrogrado
Proprietà dell’LTP:
1. Cooperatività: fenomeno
soglia dell’intensità
dell’induzione
1. Specificità: LTP è una
risposta potenziante,
circoscritta alla sola
sinapsi attivata e non a
tutte quelle che
interessano una stessa
cellula
1. Associatività: debole
stimolazione su una
via+forte stimolazione su
un’altra via adiacente dello
stesso neurone, si verifica
LTP nelle sinapsi di
entrambe le vie
La memoria dichiarativa può essere a breve e a
lungo termine
Nell’LTP si distinguono:
- una Fase Precoce (E-LTP) (dura minuti, ore)
- una Fase Tardiva (L-LTP) (dura ore, giorni)
“Fase precoce dell’LTP (E-LTP)”
Dura 30 min e comporta:
Attivazione degli enzimi
Ca2+ dipendenti
CaMKII, PKA, PKC,
tirosina chinasi e NOS
CaM
Coinvolgimento della CaM kinasi II
Quali sono i bersagli degli enzimi Ca2+ dipendenti?
• Recettori AMPA sono
bersaglio di CAMK:
Aumentata fosforilazione
determina un aumento della
conduttanza dei canali
• Inserzione nuovi recettori
Fase tardiva dell’LTP o L-LTP
•Inizia dopo circa 30 min e dura ore e giorni
•Richiede sintesi proteica
•Coinvolgimento della PKA
with a protein-synthesis inhibitor
Richiede l’attività della PKA nella regione CA1
PKA
PKA
PKA
PKA
REGISTRAZIONE
POSTSINAPTICA
Comporta:
1) Aumento di sintesi proteica
per traduzione di mRNA già presenti a livello delle sinapsi
MAPK (mitogenic
activated protein
kinase) e mTOR
(mammalian target of
rapamicina,
immunosopressore,
regola bilancio
energetico)
controllano
direttamente la
traduzione dell’mRNA
La traduzione degli mRNA avviene a livello della
singola sinapsi attivata
Ctr
mRNA trascritti:
•Recettori, (NMDA, AMPA)
e canali ionici,
•proteine del citoscheletro,
•proteine chinasi (CAMK)
LTP
2) Trascrizione di nuovi geni
• Inizia 1-2 ore dopo l’induzione
• Richiede P-CREB (cAMP response element binding, fattore di
trascrizione), attivazione di IEG (fos, myc,ras) espressione di LRG
(late response gene) che codificano per proteine strutturali e enzimi,
canali/recettori
La fase tardiva determina la formazione di nuove sinapsi
Funzionalmente
Formazione di nuove sinapsi: morfologicamente
0 hour
1 hour
Supplementary Figure 1. Ac ute Ima ging. Exa mp le o f
stab le sp ines o ver 1 ho ur (e.g. ye llow arro w head), a nd a
ne w thin sp ine tha t appeared (b lue arro w). Sca le baμr,m.
5
Riassunto. LTP: progressivo aumento dell’intensità della
risposta neuronale, che può durare per ore, indotto da
stimolazioni ad alta frequenza delle cells afferenti a
quell’area
E’ innescata dall’attivazione di NMDA nella
regione CA1 dell’ippocampo
Fase Precoce (E-LTP): dura minuti, ore
•E’ indotta da un’unica stimolazione ad alta frequenza
•Richiede attivazione degli enzimi Ca++ dipendenti
•Comporta modificazioni nell’attività e nel numero dei recettoricanale del glutammato
Fase Tardiva (L-LTP): dura ore, giorni
•Richiede sintesi proteica ed attivazione espressione di nuovi geni
•Comporta modifiche strutturali del compartimento pre e postsinaptico
LTP mediato da NMDA è stato registrato anche in altre
strutture del sistema nervoso:
corteccia, amigdala
Esistono differenti meccanismi molecolari per LTP
In CA3 (mossy fiber) l’aumentata attività neuronale
determina variazione dell’efficacia sinaptica agendo nel
sul presinaptico.
Registrazione
Stimolazione
Esiste anche la depressione a lungo termine (LTD)
•Stimolazione a
bassa frequenza
•Bassi livelli di Ca2+
intracellulare
La defosforilazione del
recettore comporta
diminuzione nella sua attività
L’attivazione di
fosfatasi comporta
l’internalizzazione di
recettori
Plasticità assonale