Metodi in vivo e in vitro per : • il riconoscimento dei farmaci • lo

 Metodi in vivo e in vitro per :
• il riconoscimento dei farmaci
• lo studio delle loro proprietà farmacologiche
• lo studio del loro meccanismo d’azione
 Metodi generali
 Metodi mirati
Scoperta e sviluppo di nuovi
farmaci
• INVESTIMENTI
• SINTESI
• STUDIO IN LABORATORIO DELLE PROPRIETA’
FARMACOLOGICHE
• VERIFICA SULL’UOMO
• RISCHIO DI FALLIMENTO (biodisponibilità,
tossicità)
Farmacogenomica
Mirata a malattie ereditarie di cui si conosce il gene
(emofilia)
Farmaci mirati ai geni, inserire geni appropriati in
tessuti in cui mancano o rendere inattivi geni dannosi
Malattie caratterizzate da alterazione genica
(Malattia di Alzheimer, tumori)
Farmacogenetica
Studia associazioni tra caratteristiche genetiche
individuo e risposta ai farmaci
E.g. limitata efficacia di un farmaco, reazioni
avverse (cause genetiche)
Geni metabolismo (citocromi, enzimi di coniugazione)
Geni meccanismo azione (recettori, trasportatori)
Principali classi di malattie su cui si investono
risorse per la ricerca di nuovi farmaci
Classe di malattie
Investimento
complessivo(%)
Sistema nervoso centrale (ansiolitici, malattie
neurodegenerative, psicosi, depressione)
23
Tumori
21
Sistema cardiovascolare (infarto cardiaco,
ictus cerebrale)
15
Infezioni (virus, batteri, funghi)
14
Sistema respiratorio (allergie, asma)
7
Sistema digerente ed escretorio
3
Altro (dermatologia, vaccini)
17
Necessità terapeutica
Stato delle conoscenze
scientifiche
Numero di pazienti
Valutazione
economica
NUOVO
FARMACO
Capacità tecnicoscientifiche
disponibili
Probabilità di
successo
Competizione
internazionale
Fattore umano
La scoperta di nuovi farmaci per il trattamento dell’AIDS è
avvenuta in parallelo con l’emergere di conoscenze sulla
patogenesi e sul ciclo vitale del virus
• 1981 Vengono segnalati i primi casi della sindrome
da immunodeficienza acquisita (AIDS)
• 1983 L’agente eziologico dell’AIDS, il virus dell’HIV,
viene identificato
• 1985 Vengono pubblicate le caratteristiche genetiche
dei virus. Inoltre viene reso disponibile il primo
anticorpo per identificare l’HIV
• 1987 E’ disponibile il primo farmaco per il trattamento
della malattia, l’AZT (zidovudina), un inibitore della
trascrittasi inversa. Nello stesso periodo si identifica
una specifica proteasi codificata dal virus
• 1992 Viene definita la struttura dell’enzima proteasi
grazie a studi di cristallografia a raggi X
• 1995 Viene approvato il primo inibitore specifico della
proteasi, saquinavir
• 1997 Sono disponibili altri tre inibitori delle proteasi:
indinavir, ritonavir, nelfinavir.
Solo negli Stati Uniti ci sono oltre cento nuovi farmaci
in fase di studio per il trattamento sia delle infezioni da
HIV che delle conseguenze provocate da esse.
Nel mondo occidentale si registra, per la prima volta,
la diminuzione del numero dei casi e dei morti da
AIDS.
Strategia di ricerca per i composti di sintesi
(chimica) o estratti dai vegetali
Screening automatizzato
dell’archivio dei composti
Struttura attività e
ottimizzazione del lead
Screening automatizzato
di sostanze naturali
Attività biologica nei modelli
sperimentali della malattia
Bersaglio
biologico
Scoperta
del lead
Molecola candidata
per lo sviluppo
Screening di composti ottenuti
con la chimica combinatoriale
Farmacocinetica, biodisponibilità,
metabolismo
Studio di sostanze endogene
o di composti noti che
interagiscono con esse
Farmacologia generale
Genomics
- Studio funzione geni
- Geni e loro mutazione in condizioni
normali e patologiche
Progetto genoma
Mappa dei geni umani
Omologia con modelli prototipo
(es.batteri, c. elegans)
Proteomics
- Studio proteine in cellule/tessuti
di interesse
- Esame proteine in condizioni
normali e patologiche
Strategia mirata al gene
- Terapia genica
- Oligonucleotidi antisenso
Identificazione del bersaglio
biologico
“drug target”
Strategia diretta sui prodotti
dell’espressione genica
- Proteina come farmaco
- Molecole con basso PM
Tossicità acuta
(somministrazione
singola a dosi
elevate)
Molecola candidata
per lo sviluppo
Tossicità per
Somministrazioni
Ripetute
(durata variabile da 1 a
6 mesi)
Mutagenesi in vitro
Tossicità per la
riproduzione
(Fertilità, sviluppo peri- e
post-natale,
teratogenicità)
Mutagenesi in vivo
Cancerogenesi
(studio per due anni nel
topo e nel ratto)
Tossicità speciali
(per farmaci/molecole con
rischi particolari)
Ricerca
Sviluppo
preclinico
(tossicologia)
Sviluppo clinico
(tossicologia,
formulazione)
Fase I
Fase II
Fase III
Fase IV
(20-80 volontari
sani)
(100-300
pazienti)
(200-3000
pazienti)
(farmacovigilanza)
Richiesta autorizzazione
per la sperimentazione
sull’uomo
Richiesta autorizzazione
per l’utilizzo del
nuovo farmaco
(circa 2-3 anni)
ANNI
0
5.5
6.5
8.5
12
15
•
•
•
•
•
•
•
•
Documenti essenziali per la
conduzione di uno studio clinico
Protocollo
Dossier per lo sperimentatore
Scheda raccolta dati dello studio
Informazione per il partecipante
Modulo di consenso informato
Contratto
Assicurazione
Autorizzazione
Fase I
• in genere su volontari sani
• numero limitato di persone (20 - 80)
• per un breve periodo
• consente di definire dose massima tollerata,
forma galenica, tempi di somministrazione in
rapporto agli studi di farmacocinetica
Fase II
Pazienti affetti dalla patologia in studio (100-300)
-obiettivo primario
• dimostrazione preliminare di efficacia (vs. placebo) e di
sicurezza in pazienti delle dosi potenzialmente
terapeutiche
-obiettivi secondari
• identificazione dell’intervallo di dosi efficaci, degli
intervalli di somministrazione e di un eventuale rapporto
dose/risposta
• identificazione delle possibili indicazioni terapeutiche
Fase III
Studi su ampia casistica di pazienti (200-3000)
– obiettivo primario
definizione delle dosi con il miglior rapporto
rischio/beneficio (assoluto o comparativo verso
terapie di riferimento)
– obiettivi secondari
definizione della posologia ottimale,
approfondimento della sicurezza, interazioni
cliniche con altri farmaci, studio dei fattori che
possono indurre differenti risposte terapeutiche
(età, alterazioni epatiche o renali etc)
Fase III
• Durata….. a seconda della patologia e del
trattamento di confronto
•
•
•
•
Farmaco Depressione: 4w – 6 mesi
Farmaco Ipertensione: 3 – 6 mesi
Farmaco Diabete: 6 mesi – 1 anni
Farmaco Osteoporosi: 4 – 5 anni
Fase III
In genere è previsto un gruppo di controllo
a seconda dello scopo che ci si prefigge:
• Efficacia Assoluta
• Valutazione Comparativa
• Rischio/beneficio
• Sicurezza
Fase III
Esistono quattro tipi di controllo:
• Verso placebo
• Verso nessun trattamento
• Dose-risposta
• Controllo attivo
Fase III
Placebo / nessun trattamento:
Vantaggi:
consente di dimostrare l’efficacia e la
sicurezza “assoluta”, presentare la massima
efficienza, riduzione del n. di pazienti;
minimizzare l’errore sistematico delle attese
del paziente e dello sperimentatore.
Svantaggi:
problemi etici, l’attitudine del medico e del
paziente ad accettare l’uso del placebo,
mancanza di confronto con terapie disponibili
Fase III
Dose - risposta:
I pazienti sono assegnati a caso ad una
delle dosi, con o senza placebo.
L’efficacia si basa sulle differenze
significative nei confronti tra le dosi,
tra le stesse ed il placebo
Fase III
Controllo attivo:
• Farmaco già in commercio
• Obbligatorio
• Necessario almeno per dimostrare la non
inferiorità
• La migliore tollerabilità
• Stabilire il prezzo del farmaco
Fase IV
Fase di sviluppo post-registrativo, durante la fase di
commercializzazione del farmaco
– Valutazione del rapporto rischio/beneficio e
costo/beneficio del farmaco nell’ambito della
pratica clinica
– Monitoraggio attivo e passivo del profilo di
sicurezza
– Possibile identificazione di nuove indicazioni/forme
farmaceutiche (in questo caso inizia una nuova
fase di sviluppo di fase II per le nuove
indicazioni/forme)
Sperimentazione clinica in Italia
 Il 77% delle sperimentazioni viene condotta avendo
come Sponsor l’Azienda Farmaceutica
 23% enti no profit Aziende Ospedaliere, ASL,
Associazioni, Università…